科技改變生活 · 科技引領未來
科技改變生活 · 科技引領未來
上回我們發布了《太突然！他莫昔芬買不到了能換藥嗎？文章后，不少乳腺癌患者在后臺提問：“買不到他莫昔芬(TAM），能換托瑞米芬（法樂通?,TOR）嗎？”科普君特地邀請了中山大學腫瘤防治中心醫院乳腺科主任王曦教授，為大家解答這個問題。問題一：目
上回我們發布了《太突然！他莫昔芬買不到了能換藥嗎？文章后，不少乳腺癌患者在后臺提問：“買不到他莫昔芬(TAM），能換托瑞米芬（法樂通?,TOR）嗎？”科普君特地邀請了中山大學腫瘤防治中心醫院乳腺科主任王曦教授，為大家解答這個問題。
問題一：
目前很多患者后臺反饋他莫昔芬斷貨，醫院買不到。如果他莫昔芬供應不足的情況下，患者能自行停用他莫昔芬嗎？會造成哪些危害？
王曦教授：
我們不建議激素受體陽性乳腺癌患者擅自停用內分泌藥物。術后5年選擇性雌激素受體調節劑（SERM）是絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者內分泌治療方案之一，而ATLAS和aTTom試驗證實了高危乳腺癌患者進一步延長內分泌治療時間至10年，可減少局部復發和改善乳腺癌生存期。
多項研究表示，他莫昔芬停藥可增大患者癌癥復發和死亡的風險[1]。因此，患者千萬不能因為身體恢復得較好或治療時間過長，擅自停用內分泌藥物。如果他莫昔芬無法買到，可考慮用其他藥物替代。
問題二
托瑞米芬是否可以替代他莫昔芬？為什么可以替代？
王曦教授：
可以替代。
根據他莫昔芬的藥代動力學分析，他莫昔芬依賴于一種叫做CYP2D6的代謝酶而發揮療效。亞洲及中國的學者針對亞洲的乳腺癌患者做了相關研究，薈萃分析顯示，亞洲乳腺癌CYP2D6*10突變患者中的CYP2D6酶活性會降低，導致他莫昔芬活性代謝產物降低，從而影響他莫昔芬的藥物療效[2]。我們進一步探究發現，中國乳腺癌患者中攜帶CYP2D6*10突變比例高于75%[3]，且中國漢族CYP2D6*10T/T基因型乳腺癌患者從他莫昔芬輔助內分泌治療中獲益的比較少。
而托瑞米芬主要通過CYP3A4酶代謝，受CYP2D6代謝酶影響小。針對中國人群的回顧性研究顯示，激素受體陽性的絕經前乳腺癌患者接受托瑞米芬的療效優于他莫昔芬[4]。
不過，盡管CYP2D6代謝酶影響他莫昔芬在中國乳腺癌患者的療效，但CYP2D6相關的基因檢測目前僅在科研中開展，尚未在臨床上推廣，因此服用他莫昔芬的患者無需進行基因檢測。
覓健小科普
中國醫學科學院腫瘤醫院中國癌癥中心徐兵河院士、馬飛教授發布在《國際癌癥雜志》的研究結果顯示：接受托瑞米芬的治療患者里，療效不受CYP2D6基因型影響。托瑞米芬相比他莫昔芬顯著提高中國乳腺癌患者5年DFS（89.6% vs. 80.9%，P =0.009）。尤其對于CYP2D6*10T/T基因型患者，托瑞米芬5年DFS提高23.0%（90.9% vs. 67.9%，P=0.031）[5]。
王曦教授：
托瑞米芬和他莫昔芬都是選擇性雌激素受體調節劑（SERM），通過調節內源性雌激素阻斷乳腺癌細胞的生長，達到治療乳腺癌的目的。
他莫昔芬在乳腺組織上表現的是拮抗劑的作用，但在子宮卻表現為激動劑的作用。長期服用可能導致子宮內膜增厚、子宮內膜增生、子宮內膜癌、卵巢囊腫等生殖系統不良反應。
面對不良反應的困境，托瑞米芬在他莫昔芬的結構上進行優化，由一個氯原子取代了他莫昔芬乙烷基上的一個氫原子，使得整體結構更穩定，不易形成DNA加合物（影響受損DNA修復），減少不良反應的發生。此外，原研藥托瑞米芬（法樂通?）通過專利的生產工藝進行迭代，減少E型異構體的含量，提升安全性能。這點從真實數據上也得到了印證，多項大型臨床研究結果顯示托瑞米芬治療患者子宮內膜影響更小[6]。
覓健小科普
根據《乳腺癌患者選擇性雌激素受體調節劑治療相關子宮內膜安全管理的中國專家共識 (2021版)》[7]推薦：對于使用SERM類藥物治療的絕經前無癥狀的女性，如果超聲檢查提示單純子宮內膜增厚 (子宮內膜厚度＞15 mm)，推薦可繼續服藥觀察，或換用對子宮內膜影響較小的藥物，如托瑞米芬，并且提高隨訪頻率。
除了婦科方面，患者長期使用他莫昔芬可能出現脂肪肝，血脂異常等問題，根據《早期激素受體陽性乳腺癌患者應用選擇性雌激素受體調節劑類藥物輔助治療的長期管理中國專家共識》[8]推薦，選擇托瑞米芬可更好地減少肝臟受損、血脂異常的副作用。
問題三：
關于原研藥和仿制藥有什么不同？患者在兩者之間該如何選擇？
王曦教授：
托瑞米芬的原研藥規格是60mg/片，仿制藥規格是40mg/片。服用仿制藥得掰成半片，一天服用1片半，一方面患者服藥不夠方便，另一方面按照規格來看原研藥和仿制藥在價格上相差無幾，大多數患者可負擔藥物費用。藥物選擇上，從個人經驗而言，臨床上我基本選擇原研藥物。
覓健小科普
生物等效并不等于臨床等效[9]。臨床等效需要進一步的臨床對比研究來獲得可靠的數據。仿制藥的研發，一般只需要進行生物等效性研究，不需要做大規模的臨床試驗，在上市前缺乏足夠有利的臨床數據。臨床上原研藥用藥多年，臨床應用的經驗相對更加的豐富。
問題四：
請您簡要闡述在臨床中如何指導絕經前和絕經后的激素受體陽性乳腺癌患者選擇內分泌治療藥物？
王曦教授：
絕經前的激素受體陽性乳腺癌常用的三種治療方案是：SERM、SERM聯合卵巢功能抑制劑、卵巢功能抑制劑聯合芳香化酶抑制劑（AI）。
如果是導管內癌、早期的絕經前激素受體陽性患者，我建議應用SERM類藥物；針對高復發風險患者也可以選擇內分泌藥物聯合CDK4/6抑制劑等方案；服用5年SERM后，患者依然處于絕經前狀態，部分患者如高危復發患者可以考慮延長服用至10年。如果是絕經后的激素受體陽性患者，芳香化酶抑制劑（AI）藥物是治療首選。
感謝王曦教授的傾情分享和科普，近期面臨他莫昔芬用藥慌的乳腺癌患者們，多日懸著的一顆心總算可以放下。各地疫情再起，外出購藥不便，大家可以從叮當和京東等平臺進行線上購藥，避免無藥可用。
乳腺癌治療強調“醫患共同決策”，醫生充分了解患者的病史，患者積極反饋個體差異，知己知彼，方能百戰不殆。
最后，總結內分泌治療的3點注意事項：
● 當他莫昔芬買不到時可用托瑞米芬代替。從代謝酶和安全性角度考慮，托瑞米芬或許是更適合中國乳腺癌患者的SERM藥物；
● 原研藥和仿制藥的選擇應根據患者的健康情況和經濟情況決定，條件允許情況下建議使用原研的內分泌藥物；
●激素受體陽性乳腺癌患者應遵醫囑服用藥物，不能擅自停藥，堅持用藥打贏內分泌治療這次漫長的戰斗。
聲明：以上信息僅供您參考。如有任何問題，請咨詢醫療衛生專業人士。
封面圖片來源：稿定設計
責任編輯：乳腺癌互助君
參考資料：
[1]乳腺癌患者因不良反應停藥會增加復發風險[J].中華普通外科學文獻(電子版),2013,7(05):418.
[2]Helland T, et al. Breast Cancer Res. 2017 Nov 28;19(1):125.
[3]任國勝等. 中國乳腺癌患者肝代謝酶CYP2D6基因多態性多中心篩查項目 2016.
[4]Gu R, et al. BMC Cancer. 2012 May 1;12:161.
[5]Lan B, et al. Int J Cancer. 2018 Nov 15;143(10):2499-2504.
[6]Ellis AJ, et al. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jun;14(6):921-34.
[7]Harvey HA, et al. 2003 ASCO Abstract 2981.
[8]徐兵河等. 中華醫學雜志 2016; 96(40):3201-3205.
[9]李新剛, 趙志剛. 從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區別[J]. 藥品評價, 2013(12):8-12.
何悅東