科技改變生活 · 科技引領未來
科技改變生活 · 科技引領未來
作者丨張?zhí)秭螌徍素窨辣本┽t(yī)院心內(nèi)科隨著心衰病理生理機制的研究進展，心衰的藥物治療從使用利尿劑減少水鈉潴留、洋地黃改善血流動力學異常、血管擴張劑改善癥狀的傳統(tǒng)模式，發(fā)展到針對神經(jīng)－內(nèi)分泌異常激活的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑——ACEI類藥物、β受體阻
作者丨張?zhí)秭?審核丨柴坷
北京醫(yī)院心內(nèi)科
隨著心衰病理生理機制的研究進展，心衰的藥物治療從使用利尿劑減少水鈉潴留、洋地黃改善血流動力學異常、血管擴張劑改善癥狀的傳統(tǒng)模式，發(fā)展到針對神經(jīng)－內(nèi)分泌異常激活的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑——ACEI類藥物、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，心衰的治療不僅僅是改善癥狀，更重要的是防止和延緩心室重構的發(fā)展。上述藥物已經(jīng)被國內(nèi)外心衰治療指南列為心衰的標準治療方案，廣泛應用于臨床，明顯降低了心衰死亡風險。近年來相繼研究出一些新的心衰治療藥物，它們具有不同的作用機制以及良好的發(fā)展前景。
下面筆者將分三期介紹新型心衰治療藥物。第一期介紹重組人腦利鈉肽(rhBNP)和左西孟旦(levosimendan，LEV)。
重組人腦利鈉肽(rhBNP)
腦利鈉肽也稱B型鈉尿肽(BNP)，是由Sodoh于1988年從豬腦中分離提純出的一種利鈉肽。rhBNP是通過DNA技術合成的生物制劑，2001年8月美國FDA批準重組人腦利鈉肽類藥物(商品名Nesiritide，奈西利肽)上市，靜脈給藥臨床用于治療急性心力衰竭；2005年歐洲心臟病學會將其列入CHF的治療指南；2005年10月我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權的I類新藥重組人腦利鈉肽(商品名新活素)上市，現(xiàn)處于Ⅳ期臨床研究。目前，有關重組人腦利鈉肽的研究和臨床應用已經(jīng)從急性失代償性心力衰竭拓展到慢性心功能不全、急性冠脈綜合征(ACS)、原發(fā)性高血壓以及心臟外科手術等方面，在急性心肌梗死(AMI)治療中有廣泛的應用前景。
藥理作用
rhBNP與內(nèi)源性多肽有共同的氨基酸序列和空間結構，因而作用機制相同。腦利鈉肽主要是由心室肌合成和分泌，其分泌水平與心室的容積和壓力負荷正相關。腦利鈉肽能均衡擴張全身血管，包括動靜脈，尤其是冠狀動脈和肺動脈，從而降低心臟前、后負荷，降低肺血管阻力；具有利鈉、利尿作用，而對K+和Ca2+沒有顯著影響；腦利鈉肽是腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑，其也能拮抗交感神經(jīng)，拮抗去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等，而且其能對平滑肌細胞、纖維母細胞的增生有抑制作用，能拮抗和逆轉(zhuǎn)心肌重構，當心臟功能受損時，BNP分泌增加，從而起代償性的心臟保護作用。另外與傳統(tǒng)治療急性心力衰竭藥物多巴胺、多巴酚丁胺相比，rhBNP無正性肌力作用，不增加心肌氧耗，也不會導致心律失常。
安全性
常見不良反應為低血壓，其他多表現(xiàn)為頭痛、惡心、室速、血肌酐升高等。多中心臨床試驗顯示，重組人腦利鈉肽能顯著改善急性失代償性心力衰竭患者的血流動力學、呼吸困難程度及全身臨床狀況，在有效降低肺毛細血管楔壓(PCWP)方面優(yōu)于硝酸甘油，其安全性與硝酸甘油類似。
左西孟旦(LEV)
左西孟旦是唯一的與肌鈣蛋白C具有較高親和力的強心藥，是新一代強心藥物-鈣增敏劑類中第一個上市品種，1989年由芬蘭ORICON公司研發(fā)，2000年首次在瑞典上市，2001年開始進行Ⅲ期臨床試驗。臨床上主要用于各種急性心力衰竭病癥，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和洋地黃類療效不佳，并且需要增加心肌收縮力的急性失代償心力衰竭(ADHF)的短期治療。
藥理作用
左西孟旦為鈣通道增敏劑，是經(jīng)過對其外消旋體Simendan進行拆分后得到的具有鈣增敏作用的左旋化合物，是一種新型的正性肌力藥物，具有鈣致敏活性和鉀離子通道開放雙重作用機制，并可發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抑制細胞凋亡，以及改善心功能不全患者體內(nèi)神經(jīng)激素異常等作用，因而在急性心功能不全的治療中，顯示出相對于其他正性肌力藥物的優(yōu)越性。
1 增強心臟肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性
左西孟旦通過與心肌細肌絲上Tnc的氨基酸結合，使Tnc－Ca結合物的穩(wěn)定性增強，從而增加心肌收縮力。其特點是：其與Tnc的結合呈Ca2+濃度依賴性，收縮期作用最強，舒張期時作用較弱，既做到了增加心肌收縮力，又不影響心肌舒張功能。另外，左西孟旦不影響細胞內(nèi)的Ca2+濃度，因而并不會改變心肌細胞的電生理，不會引起心率增快或心律失常，同時由于不動用鈣泵，因而不會引起心肌耗氧量增加。這也是其區(qū)別于傳統(tǒng)正性肌力藥物的一點。
2 ATP依賴的K+(KATP)通道開放劑
左西孟旦通過對ATP敏感型鉀通道的開放作用，引起血管擴張，降低外周血管阻力和肺動脈壓力。ATP敏感的鉀通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細胞功能受損中也起重要作用，這成為應用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。
3 較弱的磷酸二酯酶抑制作用
左西孟旦對磷酸二酯酶Ⅲ有很高的選擇性抑制作用，該作用只有在左西孟旦濃度較高時(＞0.3μmol/L)才會明顯發(fā)揮出來。
安全性
左西孟旦耐受性較好。由于其血管擴張作用，最常見的不良反應是低血壓和頭痛。其他還可見心動過速、低血鉀、血紅蛋白下降和失眠。應避免動脈壓過度下降，誘發(fā)心肌缺血。
預告：第二期將為各位讀者介紹伊伐布雷定(ivabradine，IVB)和托伐普坦(tolvaptan) 。
丁原明