科技改變生活 · 科技引領未來
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1毫克東西，能有多貴？目前的現貨金價約每克400元，1毫克黃金大約4毛錢。有一種材料，1毫克價格是黃金的10000倍！這就是質?！斚伦罨馃岬男鹿趍RNA疫苗生產原材料。太平洋證券曾做過統計：國內生物醫藥企業金斯瑞的臨床級質粒，報價是每毫
1毫克東西，能有多貴？
目前的現貨金價約每克400元，1毫克黃金大約4毛錢。
有一種材料，1毫克價格是黃金的10000倍！這就是質?！斚伦罨馃岬男鹿趍RNA疫苗生產原材料。
太平洋證券曾做過統計：國內生物醫藥企業金斯瑞的臨床級質粒，報價是每毫克4000元。
質粒，是原本在實驗室里才需要的原料。隨著細胞和基因療法的興起，質粒進入制藥工業，用于細菌或者動物細胞中的外源基因表達。新冠疫情的爆發，更是讓多年處于試驗階段的mRNA疫苗火速投入工業生產。
實際上，質粒的產業化已接近25年，一直囿于實驗室的小天地，是一個幾乎無存在感的產業。2018年時，全球質粒的產值只有8952萬美元，按當時最樂觀的估計，到2027年全球質粒產值將達到4.48億美元，年復合增長19.5%。
結果，疫情發生了。如今，行業預估已升格成“到2028年達到27.3億美元”，疫情直接讓預估值翻了6倍。
從角落到聚光燈下，不過3年時間。
從轉基因到人體，從實驗室到大規模應用
2021年6月，醫藥行業爆出一則并購消息。
美國一家做專業設備的公司丹納赫宣布，以96億美元收購一家生物技術企業Aldevron。這家生物技術企業并不出名，被收購時甚至連專業機構都無法給出財務數據。只知道，行業估計其年銷售額在1到5億美元之間。
實際上，Aldevron拿著一個“世界第一”：全球最大的質粒生產企業之一。
美國有兩款新冠mRNA疫苗獲批上市，分別來自輝瑞、莫德納公司。Aldevron正是莫德納公司的質粒供應商——這，就是一家麻雀公司值96億美元的原因。
質粒是一種環狀DNA，常見于細菌或真菌中，能像病毒一樣自我復制與繁殖。20世紀40年代，美洲被一場急性炭疽病襲擊，當時，大多數研究者認為元兇是一種病毒。經過近10年的研究后，美國生物學家喬治·萊德伯格蔡找到了炭疽的毒力源，并且將其命名為“質?！薄?/strong>1958年，萊德伯格獲得了諾貝爾生理學和醫學獎。
細胞中的DNA和質粒
有人說，如果孟德爾豌豆實驗標志著基因概念的誕生，質粒的發現則象征著分子遺傳學的起源。
質粒擁有生物本能的天性：要活著，要繁衍，要千秋萬代。于是質粒進化出了自身優勢，如耐抗生素、抗農藥、耐旱等，一眾都是令細菌十分向往的技能。憑借著和細菌的利益互惠，質粒始終沒有被大自然淘汰。
質粒是環形的，因此具備三個特點：可以調控自身分裂程度的復制起點、識別特定質粒的篩選標記，以及外源性DNA的插入位點。
圖源于網絡
這就為人類植入目標DNA片段提供了便利。1977年，分子生物學家馬克·萬·蒙塔古和約瑟夫·舍爾關于根癌農桿菌質瘤質粒（簡稱Ti質粒）的實驗打開了質粒的想象空間。兩位科學家利用Ti質粒將外緣基因整合到植物宿主的基因中，植物自此面目一新：具備耐蟲害、耐鹽堿、耐除草劑及延長果蔬保質期的特點。
此后，質粒的轉基因作用被廣泛用于強化植物特性。轉基因食品，便是在質粒的參與下產生。
質粒能改變的遠不止食品。隨著生物技術不斷強化，2017年，基于人工構建質粒DNA序列克隆、擴增、表達及保存技術的成熟，世界上首對非人靈長類動物——克隆猴“中中”“華華”在我國誕生，再度讓人感嘆質粒的神奇。
科學家對生命的究極探索，終究是人類自身。如今，科學家希望通過質粒攜帶的遺傳信息，實現細胞和基因級別的治療。
輝瑞和莫德納，質粒應用的兩大推手
2020年新冠疫情爆發后，一直在研究階段的mRNA疫苗被抬了出來。它的工作機理非常簡單：
第一步，注射疫苗，將病毒的部分片段送入人體細胞；
第二步，利用人體細胞轉譯為某種抗原蛋白；
第三部，觸發免疫應答。
第一步至關重要，病毒片段如何產生？首先需要切開質粒的環形結構，把病毒的關鍵基因序列接入，重新成環，嫁接成為一個全新的重組質粒。
嫁接完成后，對重組質粒進行擴增，然后，再將這些重組質粒上面的病毒基因序列重新切割下來，再做轉錄，得到mRNA。至此，第一步宣告成功。
顯然，在mRNA疫苗的生產過程中，質粒充當了傳遞病毒片段的關鍵角色，重要性不言而喻。
全球最大的質粒公司Aldevron為莫德納供貨，輝瑞mRNA疫苗則由自家的切斯特菲爾德工廠提供質粒。
紐約時報曾詳細介紹輝瑞的這座切斯特菲爾德工廠：在這里，質粒與新冠病毒結合，又在其他工廠培養擴增，隨后，運到美國馬賽諸塞州的安多弗工廠或者德國美因茨的BioNTech工廠，加工成mRNA，最后通過脂質組裝等工序，做成疫苗。
因為此前沒有大范圍應用先例，所以，質粒生產工藝的資料并不多。研究機構Exothera曾在2020年統計全球主要質粒生產企業，也只得到一些概數：Aldevron的年產能是10L-1000L；另一家質粒制造商VGXI的產能是40-500L；全球最大CDMO企業瑞士Lonza的質粒產能則是1000-30000L。
國內mRNA疫苗熱，質粒生意依然難做大
今年1月30日，九部門聯合印發“十四五”醫藥工業發展規劃，疫苗相關保障被多次提及。其中，在支持新型疫苗研發和產業化能力建設方面，規劃明確提及支持mRNA疫苗等新產品的開發和產業化。
實際上，國內已有6款新冠疫苗獲批上市，全國總接種超32億劑次。但是，仍未有任何一款新冠mRNA疫苗獲批。
在新冠毒株不斷變異、序貫接種概念已普及的背景下，mRNA疫苗成為市場的新期待，很多公司已經摩拳擦掌。復星、沃森籌備已久；今年4月3日，石藥集團也發布公告：公司在研的mRNA疫苗“SYS6006”獲藥監局批準可開啟臨床研究；次日，康希諾公布其mRNA疫苗獲得臨床試驗批件。
健識局獲悉，復星、沃森和艾美疫苗的mRNA疫苗目前都處于II期或Ⅲ期臨床，距離上市“終點撞線”已然不遠。
國內新冠ｍRNA疫苗研發概況 圖源：國金證券
那么，1毫克4000塊錢的質粒能在中國大賺一筆嗎？
實際上，生產mRNA疫苗所需質粒的用量并不算大。
輝瑞曾透露，“一小瓶”質粒，就能最終產出5000萬劑mRNA疫苗。當然，這“一小瓶”指的是已經加載好病毒DNA的質粒。
2020年11月，一家生產質粒的美國生物醫藥企業Touchlight Genetics的CEO強尼·奧爾森曾撰文指出：生產10億劑mRNA疫苗可能需要1公斤質粒。這一說法與輝瑞的數據一致：
5000萬劑可能需要50克質粒，正好“一小瓶”。
按照金斯瑞的報價，1毫克質粒賣4000元，那么，每生產1劑mRNA疫苗，就需要4元來購買質粒。
據金斯瑞2021年年報，其生物制劑研發板塊的營收自去年的4040萬美元漲至8140萬美元，漲幅達101.5%。金斯瑞承認，業績翻倍得益于基因及細胞療法市場（包括mRNA相關應用）的蓬勃發展。
已經嘗到翻倍的甜頭，金斯瑞沒打算收手。去年底，金斯瑞宣布其江蘇鎮江的質粒商業化GMP生產車間正式投產。這是國內最大的質粒生產車間，占地6400平方米。在年報中，金斯瑞還明確將繼續投資擴大GMP質粒產能。
質粒的前景，代工行業最為清楚。目前來看，質粒被mRNA疫苗帶火，但在細胞與基因治療常用的載體AAV和慢病毒的生產中，質粒也是起始材料。
藥明康德也不想錯過商機。據藥明康德2021年年報，其子公司藥明生基建于上海臨港，占地15300平方米的研發生產基地已投入運營，可向外提供菌種建庫、研究級質粒等服務。
4月1日，凱萊英發布最新的投資者關系活動記錄表，表示公司自2021年便開始了質粒業務的能力建設，預計今年6月能滿足IND批次的GMP生產平臺可以投入使用，未來也可能會采用外部收購等方式加快布局。
除此之外，和元生物、派真生物、豐暉生物、維真生物等，均在布局質粒供應。
頭部行為意味著掘金方向。目前，國內質粒工藝生產技術成熟度不高，新玩家的競爭余地尚在。廣發證券表示，使用高拷貝數質粒、采用優化的發酵工藝可獲得約1-2g/L的質粒，但目前行業內絕大部分生產商的水平是不到0.5g/L，工藝優化的空間還非常廣闊。
國內mRNA疫苗一旦實現0的突破，搶先做好工藝優化的質粒供應商，會最早賺到真金白銀。
馬書林