吉西他濱一次化療價格（國內七大PD）

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌癥治療的變革。為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌癥治療的變革。為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。

以往，抗癌藥進入國內至少需要3~5年的時間，而近兩年，隨著政府的重視，我國加快了抗癌藥入市的步伐，在2019年的最后一個月，國內首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市，緊接著，百濟神州12月28日宣布，其抗PD-1抗體藥物百澤安?（通用名：替雷利珠單抗注射液）已于12月27日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，這也標志著第4款國產PD-1終于獲批！至此，國內已有7款免疫檢查點抑制劑上市，包括4款國產PD-1，2款進口PD-1和一款進口的PD-L1。

并且值得國內患者振奮的是，在今年12月新公布的醫保目錄中，國產PD-1信迪利單抗納入醫保乙類報銷范圍，讓更多的患者能與美國同步用上這類抗癌特藥，相信未來將會有更多被譽為抗癌“神藥”的免疫制劑藥物被納入醫保范圍，造福更多癌癥患者。

國內已上市的七款PD-1/PD-L1用藥信息大盤點

藥品名稱

生產商

上市時間

獲批適應癥

價格

?

贈藥及報銷

PD-1和PD-L1究竟誰的抗癌效果更好？

說到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個PD1扎堆國內上市，讓大家幾乎認為免疫治療=PD1，但其實PDL1單抗近期也在不斷的爆出數據，甚至更為亮眼。

與PD1類似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細胞表面的PD1結合介導的免疫抑制，重新激發T細胞識別殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤生長。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞上表達的PDL1結合，而PD-1單抗與PD-1結合。

PD-L1單抗的優勢是：

第一，只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質性肺炎等副作用的發生。

第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽性的肺癌患者耐藥后使用PD1獲益更大，而PD-L1對EGFR/ALK陽性的PDL1表達≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。

第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細胞功能和細胞因子產生。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。

PD-1國產好還是進口好

目前，國內上市的六款免疫檢查點抑制劑包括三種國產的和三種進口的，那么究竟是國產的效果好還是進口的好呢？

中國的癌癥疾病流行病學特點與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發病率高，是PD-1/PD-L1的適應癥開發的重點，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內最常見的四種實體瘤。中國的臨床開發應側重于這四種主要適應癥的一線綜合治療。而實際上，中國四大國內制藥公司恒瑞，信達，百濟和君實則是通過國內不太普遍的適應癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進入市場的途徑。比如國內上市的三款PD-1第一個批準的適應癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數據上看，對于特定疾病的療效國產藥優于進口藥。

黑色素瘤

霍奇金淋巴瘤

當然，臨床中具體選擇哪種藥物，還是要讓醫生根據獲批的適應癥，臨床經驗和數據，患者的情況等綜合因素選擇，我們也期待國產藥物能早日在更多的癌癥中取得優異的臨床成果，早日斬獲更多的適應癥造福國內的患者。

如何預測用藥效果？

購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結了最近關于預測PD-1療效的相關研究，找出以下五種預測因子，希望能夠幫助患者節約時間和金錢。

1、PD-L1表達水平

PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。

研究發現，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。

高表達PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。

PD-1表達程度

高表達（≥50%）

表達（≥1%）

不表達（＜1%）

如何準確檢測PD-L1表達結果，可致電全球腫瘤醫生網醫學部獲得方案

2、腫瘤突變負荷（TMB）

TMB是一種定量的生物標志物，它表示了人體內每百萬個堿基中發生錯誤的數量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應。

《新英格蘭醫學雜志》曾發表過一個有趣的數據，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結果，匯成一張圖，結果顯示：各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關系。

TMB越大，PD-1藥有效率就越高。

而《Nature》子刊近日發表了一項重要的研究結果，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡稱MSKCC）的研究人員發現腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預測哪些患者最適合采用免疫檢查點抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌癥中發現一個普遍現象：癌細胞的突變水平越高，患者接受檢查點抑制劑治療后的生存率越高。

在所有患者中，較高的體細胞TMB（即每個組織學中最高的那20％）與更好的總體存活率相關（圖中藍色和綠色曲線）。

對于大多數癌癥組織學，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關聯，可改善生存期的TMB切點值在不同癌癥類型之間存在顯著不同的差異，也就是說，不同的癌癥類型，預測免疫治療效果的TMB值是不同的。

（依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發灶癌、結直腸癌、食管癌、神經膠質瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌；聯合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類）

研究至此，基本已經確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關系-TMB高，免疫治療生存率高！

那TMB是多少時才能算高呢？

一般認為

高：TMB>20突變/Mb

（Mb代表的是每百萬個堿基）

低：TMB<10突變/Mb

3、高微衛星不穩定性（MSI-H）

目前獲得FDA批準認可的免疫治療標記物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以評估免疫治療藥物用藥獲益與否。

微衛星是我們人體基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對可能由于走丟了或者沒站對位置導致這條隊伍出現了問題，也就形成了微衛星不穩定性。而這種沒排好隊的DNA片段常常出現在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。

帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛，出現在結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。

4、腫瘤浸潤T細胞含量

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。但如果腫瘤微環境中毫無T細胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發揮作用嗎？

已有相關報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應較高。

5、中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）

NLR是指血常規中性粒細胞與其它淋巴細胞計數的比值，它是全身性炎癥的標志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關。

它還是預測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標志物。NLR高的癌癥患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長。

目前已經有很多證據顯示，NLR<3的患者接受Opdivo治療有更好的治療結果，反之，療效則會大打折扣，生存期明顯縮短。

最重要的是，NLR是血常規檢測中的一項指標，在全國絕大多數醫院，抽靜脈血查血常規收費在20元左右，既便宜又能有效地預測PD-1療效！

是否可以超適應癥使用PD-1

國家衛健委特別強調了超適應證使用的問題，國家批準應用的適應癥，才能在臨床上使用。如果國家不批，醫生在臨床上使用，叫超適應證使用，這是沒有法律保護的。超適應癥用藥在法律法規層面上是違反了國家規定。

另外，獲批適應證也關系到一個藥物會不會很快進入醫保，也牽涉到一個慈善供藥的問題。中國各大藥廠都推出了慈善供藥的政策，如患者用夠幾個療程以后，如果有效就可以免費用藥。而且，一定是在這個藥物的適應癥之內才能推出慈善供藥。

但是，如果一個藥在國際上已經有臨床試驗結果，國際上也已經有藥品監管部門批準了適應證，而中國因為各種情況，導致藥物已經上市但某些適應證還沒有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。但是，如果一個藥在國外沒有獲批適應證，在國內也沒有獲批適應證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫生也不應該答應。

根據衛健委2018年9月發布新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版），中國腫瘤病人在“特殊情況下"也可以獲得創新藥物的治療，這時候醫生在特定情況下使用PD-1單抗，就不會犯法，否則就是犯法了。

用了進口的PD-1是否能更換為國產的？

有的患者想問，自己一開始吃的K藥，國內的PD-1上市后價格便宜很多，可不可以換成國產的呢？國內的專家認為：

不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個例子，輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗（Avelumab）在二線治療非小細胞肺癌的臨床研究（JAVELIN Lung 200）結果失敗了，這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外，我們現在也知道在中國有一些PD-1單抗有獨特的毒性。所以，總體而言，目前沒有證據證明不同的PD-1單抗在臨床治療上必定會有相同的臨床結局，也沒有證據證明它們之間是可以替換使用的。如果想更換可以咨詢國內或國際上權威的專家。

免疫治療耐藥后怎么辦？

對PD-1抑制劑有效的患者，一般來說，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會出現疾病的耐藥。

1.PD-1耐藥后繼續使用PD-1藥物：

ORR為19%，OS為24.4個月

FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無效”，腫瘤直接增大（原發耐藥）或者先縮小后增大（繼發耐藥）。針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態不錯，決定繼續用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結果發現：

PD-1有效的患者，中位生存期高達32.5個月；

PD-1無效后繼續用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；

PD-1無效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。

2.PD-1無效后更換PD-1抗體：

Keytruda無效后使用Opdivo：DCR為45%

在2016 ASCO會議上，報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無效，他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的后續治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體，或者繼續Keytruda聯合化療。結果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩定無進展，疾病控制率達到45%。

3.PD-1無效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯合：

一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續治療研究： A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數據顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數據與此前Yervoy三期數據差異不大，提示先使用PD-1無效不影響后續使用Yervoy。

4.PD-1無效，可嘗試免疫聯合化療/放療：

聯合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。在這篇論文里，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。

聯合放療：有研究顯示，局部放療可以上調γ-IFN的表達，使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加，恢復親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-１抗體的治療反應性，因此，放療可以在一定程度上逆轉PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

5.PD-1單抗無效后更換為PD-L1單抗：

當PD-1抗體耐藥導致無效的情況時，著名免疫學專家陳列平教授曾經指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會有效。機體對PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體，免疫學上稱為抗抗體。也就是說患者不是對這個靶點耐藥了，還是對藥物本身的動物源屬性產生了抵抗，再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗后，副反應增大的患者。不過2018年歐洲腫瘤學會議上，報道了一個案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現了嚴重的心肌炎，搶救無效死亡，所以這個更換方案有待商榷。

6.免疫新藥雨后春筍，仍處在研，期待上市

針對新靶點的免疫檢查點抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。

使用PD-1之前需要注意哪些事項？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。

PD-1的國內上市意味著國內癌癥患者將以更優惠的價格用上全球先進的抗癌藥。也期待這些抗癌“神藥”盡快在更多適應癥獲批，早日納入醫保，為更多患者帶來生存獲益和希望！