程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑*是目前備受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一。作為以免疫系統為靶點的藥物，PD-1抑制劑在為腫瘤治療帶來突破性進展的同時，其過度活化的免疫細胞也可能攻擊人體正常的內分泌系統，產生內分泌免疫相關不良反應。文獻報道P

程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑*是目前備受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一。作為以免疫系統為靶點的藥物，PD-1抑制劑在為腫瘤治療帶來突破性進展的同時，其過度活化的免疫細胞也可能攻擊人體正常的內分泌系統，產生內分泌免疫相關不良反應。

文獻報道PD-1抑制劑單藥應用可致約十分之一的患者出現甲狀腺功能異常，聯合用藥者發病率更高；真實世界中這一不良事件的發生率實際上顯著高于臨床試驗。PD-1抑制劑所致甲狀腺功能異常有時很難與腫瘤的非特異癥狀區分開來，如若診斷延遲，可能造成嚴重后果，因此需要腫瘤和內分泌等學科醫生的共同關注。

病例介紹

56歲男患，因“發現甲狀腺功能異常2個月”來診。患者2個月前自覺多汗，當地醫院查TSH 0.04（正常范圍，下同，0.35-4.87）mIU/L、FT3 7.2（2.3-6.3）pmol/L、FT4 29.6（10.5-24.5）pmol/L，TPOAb 339（0-34）IU/mL，診斷為“甲亢”，給予甲巰咪唑10 mg 日一次口服。5天前當地醫院復查甲功，TSH 48.2 mIU/L，FT3 2.0 pmol/L、FT4 9.7 pmol/L。建議上級醫院就診。

仔細詢問病史，患者病來無心慌、多食、易怒、浮腫等癥狀，甲巰咪唑僅應用不足20天，當地醫院復查前至少1個月內未應用甲巰咪唑。否認既往甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、心臟病等病史。升結腸癌術后8年；空腸惡性腫瘤術后5個月，術中評估腫瘤無法全部切除，術后開始啟用納武利尤單抗治療（每2-4周200 mg靜點），已應用5個周期。

體格檢查：體溫36.0℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓114/79 mmHg。顏面無浮腫，眼球無突出，甲狀腺不大，四肢無水腫。

輔助檢查：空腹血糖4.3 mmol/L，血鈉142.5mmol/L，血鉀4.0 mmol/L，TSH受體抗體（TRAb）陰性，早8點皮質醇水平正常。甲狀腺超聲：甲狀腺大小正常，回聲略增粗。

知識點回顧

甲狀腺是PD-1免疫相關不良反應最常累及的內分泌腺體。PD-1抑制劑致甲狀腺損傷可表現為甲狀腺毒癥和甲減，二者發生的中位時間分別為用藥后6周（1.2~2.8周）和17周（8.8~25.2周）。如果聯合應用CTLA-4抑制劑，甲狀腺毒癥和甲減發生的中位時間分別縮短至21 天（7~64 天）和63 天（24~141 天）。PD-1抑制劑相關甲狀腺毒癥通常來源于破壞性甲狀腺炎，呈輕度、自限性，多數于2~12周內恢復正常或轉變為甲減。亦有少數病例的甲狀腺毒癥源自PD-1抑制劑誘發TRAb產生導致的Graves病，即真正的甲亢。

多數PD-1抑制劑相關甲狀腺功能異常為美國國家癌癥研究所頒布的不良反應通用術語（CTCAE）4.0標準所定義的1級（輕度）和2級（中度），因此患者常無甲狀腺功能異常相關的臨床表現或僅有輕微癥狀。癥狀重的甲狀腺功能異常（如甲亢危象和甲減黏液水腫性昏迷）非常罕見，除非患者PD-1抑制劑所致甲狀腺損傷程度嚴重，同時醫生長期忽略對藥物不良事件的觀察和關注。

評估PD-1所致甲狀腺損傷時，需要結合患者病史、臨床表現、合并用藥、輔助檢查等進行全面分析。一般來說，若基線甲狀腺功能正常，用藥后出現TSH降低、TH升高，考慮診斷原發性甲狀腺毒癥；此時需注意區分甲狀腺毒癥的病因，TRAb、攝碘率或甲狀腺ECT和甲狀腺超聲等輔助檢查有助于鑒別真正的甲亢和破壞性甲狀腺炎。若用藥后出現TSH升高、TH降低，考慮診斷原發性甲減；出現TSH正常或降低、TH降低，考慮診斷中樞性甲減，此時需進一步評價垂體功能，明確是否存在PD-1抑制劑相關性垂體炎。

PD-1抑制劑致甲狀腺損傷的臨床管理要結合甲狀腺功能異常的類型及CTCAE分級，決策能否繼續使用PD-1抑制劑以及是否給予干預藥物。通常無需使用糖皮質激素，除非出現伴有疼痛的甲狀腺炎。

若患者無甲狀腺功能異常的臨床表現（CTCAE 1級），可繼續使用PD-1抑制劑并監測癥狀及甲狀腺功能。

若患者伴有甲狀腺功能異常的癥狀（CTCAE 2-3級），甲狀腺毒癥者應考慮暫停PD-1抑制劑，無禁忌時可對癥使用β受體阻滯劑，如甲狀腺毒癥的病因確定為藥物誘發的Graves病甲亢，還需給予抗甲狀腺治療；甲減者原則上也應暫停PD-1抑制劑，予以甲狀腺素替代，起始劑量25-50ug/d，調整方式與一般甲減患者相同。患者經規范治療后癥狀消失可考慮再次啟動PD-1抑制劑，并監測甲狀腺功能適時調整藥物。

若患者出現罕見的嚴重甲狀腺功能異常（CTCAE 4級），需永久停用PD-1抑制劑，參照甲亢危象或黏液性水腫性昏迷的處理原則給予治療，并予以潑尼松龍1-2 mg/kg/d（根據病情每1~2周逐漸減量至停用）。

回歸病例

患者在第一次免疫治療的第3個周期后首次發現甲狀腺功能異常（甲狀腺毒癥），短期低劑量甲巰咪唑和第5個周期免疫治療后，甲狀腺功能檢測示TSH升高、TH降低（甲狀腺功能減退），甲狀腺抗體示TPOAb顯著升高、TRAb陰性。綜上分析，甲狀腺功能異常的原因為免疫檢查點抑制劑相關甲狀腺損傷。

考慮到患者并無明顯甲狀腺功能異常的臨床表現，而腸道腫瘤進展的風險較高，經腫瘤科醫師與內分泌科醫師共同評估后，向患者充分解釋病情后，立即啟用左甲狀腺素替代治療，由25 μg/d起始“小步快走”在2周內加量至75 μg/d，5周后復查甲狀腺功能TSH 4.38 mIU/L，FT3 4.1 pmol/L、FT4 15.9 pmol/L，納武利尤單抗治療未中斷。截止目前，患者已完成15個周期的免疫治療，腫瘤病灶較前縮小，現左甲狀腺素替代劑量為87.5μg/d，甲狀腺功能保持正常范圍。

總 結

總結該患者的診療過程，給醫生們三點提醒：第一，當遇上腫瘤患者伴發甲狀腺功能異常時，要詳細了解患者的治療經過和用藥，特別要詢問是否有免疫檢查點抑制劑治療史；第二，重視對甲狀腺毒癥病因的認識和鑒別，非甲狀腺功能真正亢進所致的甲狀腺毒癥謹慎進行抗甲狀腺治療；第三，在這個新藥迭出的時代，要及時更新藥物引起甲狀腺功能異常的相關知識。

*現已獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的PD-1抑制劑包括：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗和替雷利珠單抗。

文/廣東省人民醫院 張舒婷 關海霞

責編/Jane

參考文獻

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