子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是婦科常見慢性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生育能力，會給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。根據(jù)2021年《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》，內(nèi)異癥治療藥物主要分為非甾體類抗炎藥、孕激素、復(fù)方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是婦科常見慢性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生育能力，會給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。根據(jù)2021年《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》，內(nèi)異癥治療藥物主要分為非甾體類抗炎藥、孕激素、復(fù)方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）及中藥五大類，其中高效孕激素類藥物是國內(nèi)外指南一線或A級推薦用藥，作用機(jī)制是通過負(fù)反饋抑制HPO軸，造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，并可引起子宮內(nèi)膜蛻膜樣改變，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮。

孕激素是人體一類重要化學(xué)物質(zhì)，主要由卵巢的顆粒黃體細(xì)胞分泌，以孕酮(黃體酮)為主，在肝臟中滅活成雌二醇后與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出體外，主要生理功能包括抑制排卵，促使子宮內(nèi)膜分泌；促進(jìn)乳腺腺泡的生長，為泌乳作準(zhǔn)備；提高體溫并使血管和消化道平滑肌松弛。同時，由于孕激素是雄激素、雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素等生物合成的重要中間體，可不同程度發(fā)揮各類激素的生理作用。常見孕激素包括有黃體酮、地屈孕酮、甲羥孕酮、環(huán)丙孕酮、屈螺酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、地諾孕素等。由于大多數(shù)孕激素類藥物屬于睪酮衍生物，受體選擇性差，除具有孕激素活性外，還可與其他甾體激素受體結(jié)合，具有雄激素、糖皮質(zhì)激素等其他輔助活性，常見痤瘡、體重增加等不良反應(yīng)，還能改變脂代謝水平，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。其中，地諾孕素片屬于新一代人工合成孕激素，與孕酮受體的結(jié)合具有高度的選擇性，能夠高效地抑制并轉(zhuǎn)化為內(nèi)膜，低劑量就對內(nèi)異癥病灶和疼痛起到明顯抑制作用。同時對雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響微乎其微，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，長期使用有效性、安全性和耐受性良好，但部分使用者會出現(xiàn)異常子宮出血的問題。

異常子宮出血是所有單孕激素藥物常見的不良反應(yīng)，幾乎無法避免，最常見于服用第1個月，出血模式表現(xiàn)為點滴出血、不規(guī)則出血或閉經(jīng)。發(fā)生機(jī)制主要與用藥期間內(nèi)膜血管脆性增加相關(guān)，子宮內(nèi)膜血管管腔擴(kuò)張、血管密度增加和結(jié)構(gòu)完整性的破壞，基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)，増加胞外基質(zhì)、血管以及內(nèi)膜上皮基底膜的降解，從而促進(jìn)內(nèi)膜崩潰，增加出血風(fēng)險。

因此管理孕激素引起的異常子宮出血，對于內(nèi)異癥的長期治療有非常重要的意義，那么針對孕激素所致的子宮不規(guī)則出血，應(yīng)該如何處理呢？

（1）用藥前，與患者溝通孕激素類藥物治療期間可能出現(xiàn)異常出血是必要的，告知患者，出血不是無效或疾病復(fù)發(fā)的跡象。只要不是短時間內(nèi)大量出血，沒有導(dǎo)致貧血，可以堅持服藥。一般而言，如果陰道出血量少于每日一片衛(wèi)生巾的用量的情況下，不必太過擔(dān)心，可以繼續(xù)觀察；如果出血量增多，或者有其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可以至婦科門診就診。

（2）藥物治療期間，隨著服藥時間的延長，不規(guī)則出血多能自動停止，會逐漸進(jìn)入閉經(jīng)狀態(tài)，是藥物治療目的，對疾病治療有利，不會對生育力產(chǎn)生永久性損害，停藥后平均2個月月經(jīng)復(fù)潮，并可在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)入備孕狀態(tài)。

（3）目前文獻(xiàn)報道顯示，在月經(jīng)首日開始地諾孕素治療，可能有助于減少治療初期的不規(guī)則出血；如患者出血較嚴(yán)重或合并子宮腺肌病且有嚴(yán)重子宮出血時，可先使用GnRHa1-6個月，再給與地諾孕素治療。

（4）針對新型高效孕激素地諾孕素，如出血發(fā)生在使用最初幾個月，且影響到患者生活質(zhì)量，可以采用以下“三個七”方案。如出血是在使用地諾孕素較長一段時間后發(fā)生，且B超檢查子宮內(nèi)膜厚度過薄時，可以停藥5-7天，待子宮內(nèi)膜恢復(fù)；或短期應(yīng)用雌二醇1mg口服或雌二醇透皮貼(5-7天)治療。同時需要注意的是，異常出血經(jīng)處理后無明顯改善，需超聲檢查排除其他器質(zhì)性病變。

綜合而言，異常出血是接受孕激素藥物治療的已知不良事件。既往臨床試驗的匯總分析顯示：隨著治療時間的延長，出血頻率和出血強(qiáng)度均逐步降低，出血模式總體耐受性良好，治療退出率低。因此，面對不可避免的藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)充分告知，提高患者依從性，長期隨訪，與患者共同制定終身管理計劃。

作者：魏安華（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部）

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