尿激酶的價(jià)格（林榮教授）

本文作者：林榮，邱利利，吳兵（福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建泉州362000）引用本文：林榮，邱利利，吳兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓藥物及其進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2020，12（6）:16-21.【摘要】

本文作者：林榮，邱利利，吳兵（福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院　心血管內(nèi)科，福建　泉州　362000）

引用本文：林榮，邱利利，吳兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓藥物及其進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2020，12（6）:16-21.

【摘要】ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）嚴(yán)重威脅人類健康。溶栓治療是縮小心肌梗死面積和降低病死率的有效方法，當(dāng)前靜脈溶栓藥物已發(fā)展至第三代，第一代溶栓藥物代表為尿激酶和鏈激酶，其價(jià)格低廉且安全有效，但在應(yīng)用過程中常伴藥物相關(guān)不良反應(yīng)而影響其療效；第二代溶栓藥物代表為重組組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶原，其安全性和有效性均得以提高，溶栓后血管再通率達(dá)60%～70%；第三代溶栓藥物包括瑞替普酶、替奈普酶等，其在半衰期、安全性、特異性、溶栓效率等方面均優(yōu)于第一代和第二代溶栓藥物，是目前院前溶栓治療的首選藥物。本文就STEMI常用溶栓藥物及其進(jìn)展進(jìn)行介紹。

【關(guān)鍵詞】ST段抬高型心肌梗死；溶栓治療；尿激酶；重組組織型纖溶酶原激活劑；替奈普酶

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上斑塊破裂繼發(fā)血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或幾乎接近閉塞，血管供血區(qū)的心肌組織缺血缺氧性壞死。AMI起病迅速，治療原則是疏通閉塞的冠狀動(dòng)脈，及時(shí)恢復(fù)缺血心肌的再灌注。常用的心肌再灌注治療方案主要包括溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary interv-ention，PCI）、緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

溶栓治療通過溶解冠狀動(dòng)脈內(nèi)的新鮮血栓，開通閉塞血管，從而使缺血心肌部分或完全得以再灌注，挽救瀕臨死亡的心肌，最大限度地減輕組織和器官的損傷，達(dá)到減輕患者癥狀和改善預(yù)后的目的。20世紀(jì)80年代后開展了一系列關(guān)于抗栓和溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，證實(shí)了溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標(biāo)志著AMI進(jìn)入“再灌注治療”時(shí)代[1,2]。溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，是目前ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）再灌注治療的重要方法。溶栓藥物臨床應(yīng)用近50年，根據(jù)研發(fā)時(shí)間的先后順序和藥物特點(diǎn)，可將其分為三代。根據(jù)溶栓藥物是否選擇性作用于纖維蛋白（原）分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑兩類[3]。本文就STEMI常用靜脈溶栓藥物及其臨床研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　ST段抬高型心肌梗死溶栓治療機(jī)制

冠狀動(dòng)脈閉塞后20～30 min，冠狀動(dòng)脈供血的心肌開始出現(xiàn)少量壞死，大部分心肌在冠狀動(dòng)脈閉塞1～2 h內(nèi)缺血缺氧壞死，壞死的心肌纖維逐漸被溶解，最后形成肌溶灶。臨床常見的AMI為大面積的梗死累及心室壁全層或大部分心肌。研究證據(jù)提示溶栓治療和PCI對(duì)發(fā)病＜3 h的STEMI效果相當(dāng)[1,2,4,5]，且安全性無明顯差異[6-10]，發(fā)病在3～12 h的STEMI患者使用溶栓治療的效果劣于PCI。STEMI最適宜溶栓的時(shí)間應(yīng)為發(fā)病3 h內(nèi)，發(fā)病3～6 h再行溶栓治療可能降低冠狀動(dòng)脈再通率，然而，對(duì)于發(fā)病7～12 h伴無法緩解的胸痛的STEMI患者，溶栓治療仍然有效[11,12]。

2　ST段抬高型心肌梗死溶栓治療方法

靜脈溶栓治療具有操作簡(jiǎn)單、要求的技術(shù)設(shè)備簡(jiǎn)易、經(jīng)濟(jì)、安全、方便快捷等特點(diǎn)，是目前應(yīng)用最廣泛的溶栓治療方法。而冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓是通過微導(dǎo)管將溶栓藥物注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，藥物可直達(dá)血栓或血栓附近，因此冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓具有特異性高、用藥量少、出血風(fēng)險(xiǎn)低、血管再通率高等特點(diǎn)[13]。

3　ST段抬高型心肌梗死溶栓藥物

溶栓藥物的作用機(jī)制是通過激活纖溶酶而降解纖維蛋白，將血栓中的纖維蛋白降解為可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，使閉塞的血管再通。

3.1　第一代溶栓藥物　第一代溶栓藥物為非特異性纖溶酶原激活劑，主要代表藥物為尿激酶和鏈激酶。尿激酶為非特異性纖溶酶原激活劑，是從尿液或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，目前多采用基因工程技術(shù)合成。尿激酶可直接將循環(huán)血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，加速血栓溶解；另外，其還能提高血管腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成。尿激酶和重組尿激酶無抗原性和過敏反應(yīng)，且產(chǎn)品價(jià)格低廉，但尿激酶對(duì)纖維蛋白無選擇性，其不僅能溶解血栓的纖維蛋白，還能耗竭血液中的纖維蛋白，故其常見不良反應(yīng)為出血。尿激酶曾在國(guó)內(nèi)被普遍使用，其靜脈溶栓時(shí)間窗為6 h，在血液中的平均半衰期為15 min[14]，停止給藥15～30 min后，血管有再次閉塞的可能性。尿激酶用法：30 min內(nèi)靜脈滴注150萬～200萬U。1997年，國(guó)內(nèi)尿激酶多中心臨床試驗(yàn)協(xié)作組報(bào)道，對(duì)1406例發(fā)病12 h內(nèi)的STEMI患者使用150萬U尿激酶靜脈溶栓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)90 min閉塞冠狀動(dòng)脈再通率達(dá)72.6%，小出血和中等出血事件發(fā)生率分別約為10.20%和0.43%，顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.50%[15]。2018年，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)病6～12 h的STEMI患者使用150萬U尿激酶靜脈溶栓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)病6 h組患者冠狀動(dòng)脈再通率明顯高于發(fā)病6～12 h組患者（78%∶25%），發(fā)病6 h組患者黑便和注射部位出血發(fā)生率分別為6%和4%，發(fā)病6～12 h組分別為8.3%和8.3%[16]。2019年，Tian等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)8例STEMI患者PCI術(shù)中使用低劑量尿激酶（5萬～10萬U）行冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療后，8例患者冠狀動(dòng)脈心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)均恢復(fù)至3級(jí)且未發(fā)生顱內(nèi)出血事件。

鏈激酶是從β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶外源性纖溶酶原激活劑，能夠催化體內(nèi)纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘睦w維蛋白溶酶，溶解血栓。鏈激酶也不具有纖維蛋白特異性。作為第一個(gè)用于臨床的溶栓藥物，鏈激酶療效好，價(jià)格低廉，但具有一定的抗原性，在多數(shù)健康人群中可檢測(cè)出鏈激酶抗體，部分患者輸注鏈激酶時(shí)易出現(xiàn)發(fā)熱、過敏等不良反應(yīng)，目前臨床上已較少將其用于AMI溶栓治療。

3.2　第二代溶栓藥物　

3.2.1　組織型纖溶酶原激活劑　組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）以阿替普酶為代表。

阿替普酶是用基因工程技術(shù)制備的重組t-PA，由527個(gè)氨基酸組成，對(duì)血栓纖維蛋白具有較強(qiáng)的親和力，可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，從而發(fā)揮特異性的溶栓作用，且不出現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)。阿替普酶半衰期為4～5 min，需短時(shí)間內(nèi)較大劑量給藥，溶栓治療過程中可能有出血風(fēng)險(xiǎn)。因其進(jìn)入血栓的穿透力不足，可能造成血流再通延遲，且激活凝血系統(tǒng)可增加血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)。阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間為AMI發(fā)生6 h內(nèi)[18]。使用方法為90 min內(nèi)靜脈應(yīng)用100 mg：先靜脈注射15 mg，繼而于30 min內(nèi)靜脈滴注50 mg，然后于60 min內(nèi)再靜脈滴注35 mg。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道顯示用上述劑量的一半可獲得相似療效[19,20]。EARLY-MYO研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的STEMI患者應(yīng)用阿替普酶（劑量為50 mg）進(jìn)行靜脈溶栓治療后，溶栓組患者冠狀動(dòng)脈TIMI 3級(jí)血流率與PCI組相當(dāng)（65.8%∶62.9%）；在溶栓治療后30 d，溶栓組和PCI組患者總死亡率分別為0.6%和1.2%，再梗死率分別為0.6%和0.6%，兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。對(duì)于STEMI患者PCI術(shù)中是否可以使用阿替普酶來減少微血管再阻塞發(fā)生尚存爭(zhēng)議。2019年，McCartney等[22]研究顯示，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的STEMI患者PCI期間使用低劑量阿替普酶（10 mg或20 mg），并不能減少微血管再阻塞。而Alkhalil等[23]研究則認(rèn)為低劑量阿替普酶可以減少微血管再阻塞。

3.2.2　單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑　單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑亦稱前尿激酶或尿激酶原，是通過基因工程技術(shù)獲得的選擇性纖維蛋白溶栓劑，由411個(gè)氨基酸組成，具有酶原和酶的雙重特性，當(dāng)血栓栓體前部纖維蛋白Y/E片段增高時(shí)，其c末端與尿激酶原結(jié)合，誘導(dǎo)尿激酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟蚣っ溉芙庋ǎ煌瑫r(shí)，激活的纖溶酶將血栓附近的尿激酶原轉(zhuǎn)化為尿激酶，使血栓上結(jié)合的及其周圍游離的纖溶酶原被大量激活，導(dǎo)致血栓溶解。尿激酶原與纖維蛋白原結(jié)合力低，因此血漿中的纖維蛋白原不會(huì)被降解，不影響纖溶系統(tǒng)。尿激酶原誘導(dǎo)的溶栓具有血栓特異性，出血減少，且過敏反應(yīng)少見。國(guó)產(chǎn)尿激酶原為普佑克。Zhao等[24]開展的Ⅳ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的STEMI患者使用50 mg尿激酶原靜脈溶栓治療，溶栓后120 min，溶栓組患者冠狀動(dòng)脈再通率為85.4%；溶栓后7 d隨訪時(shí)，溶栓組患者死亡率和顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為4.48%和0.32%。Geng等[25]研究顯示，對(duì)發(fā)病12 h內(nèi)的STEMI患者PCI術(shù)中給予冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓，對(duì)罪犯血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張后經(jīng)導(dǎo)管注入10 mg尿激酶原至病變遠(yuǎn)端，溶栓組患者出血事件與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪6個(gè)月時(shí)，溶栓組患者心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（8.5%∶12.5%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這提示尿激酶原在冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療中具有一定的安全性和有效性。Yao等[26]研究同樣證實(shí)了STEMI患者PCI術(shù)中應(yīng)用10 mg尿激酶原的有效性和安全性。

3.3　第三代溶栓藥物　第三代溶栓藥物為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，主要包括瑞替普酶和替奈普酶。

3.3.1　瑞替普酶　瑞替普酶于1996年問世。瑞替普酶是阿替普酶的衍生物，通過重組DNA技術(shù)將阿替普酶的第1～3位和第176～527位氨基酸保留而成，結(jié)構(gòu)改變的瑞替普酶繼續(xù)保留了較強(qiáng)的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時(shí)，其與肝臟的清除受體結(jié)合力下降，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)（11～16 min），可通過靜脈推注直接給藥，使用方便。瑞替普酶用法：18 mg（10 MU）＋18 mg（10 MU）分2次靜脈注射，每次緩慢推注2 min以上，2次靜脈注射間隔30 min[27]。注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥。RAPID 2研究比較了瑞替普酶（10 MU＋10 MU，分2次間隔30 min靜脈推注）與阿替普酶加速給藥方案（100 mg/90 min加速給藥法）的優(yōu)劣[28]，324例AMI患者用藥后90 min時(shí)，瑞替普酶組TIMI血流達(dá)到2級(jí)和3級(jí)患者占比分別為83.4%和59.9%，而阿替普酶組僅為73.3%和45.2%（均P＜0.05），瑞替普酶組患者血管再通率高于阿替普酶組，兩組患者病死率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心絞痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；溶栓后6 h，瑞替普酶組和阿替普酶組需行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)的患者占比分別為23.9%和12.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。2016年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)對(duì)發(fā)病12 h內(nèi)STEMI患者使用瑞替普酶靜脈溶栓，結(jié)果顯示TIMI 3級(jí)血管再通率為86.2%，無顱內(nèi)出血事件，證實(shí)了瑞替普酶的有效性和安全性[29]。

3.3.2　替奈普酶　替奈普酶是t-PA的3個(gè)位點(diǎn)氨基酸的突變產(chǎn)物，多點(diǎn)變異后半衰期延長(zhǎng)（11～20 min），纖維蛋白特異性提高14倍，無抗原性，具有更強(qiáng)的血栓導(dǎo)向性，再梗死發(fā)生率低。ASSENT-Ⅱ研究為隨機(jī)、雙盲、多中心、國(guó)際性試驗(yàn)，入選發(fā)病6 h內(nèi)的STEMI患者16 949例，隨機(jī)分為替奈普酶單次靜脈推注組（0.53 mg/kg，5～10 s單次靜脈推注）和阿替普酶90 min前負(fù)荷給藥組（15 mg靜脈推注，然后0.75 mg/kg靜脈滴注30 min，最大劑量不超過50 mg，最后0.5 mg/kg靜脈滴注60 min，最大劑量不超過35 mg），結(jié)果顯示：兩組患者30 d死亡率分別為6.18%和6.15%，腦出血發(fā)生率分別為0.93%和0.94%（均P＞0.05），體重低于67 kg的老年女性患者使用替奈普酶后腦出血發(fā)生率顯著降低，且其嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于使用阿替普酶患者（4.66%∶5.94%，P＝0.0002）；替奈普酶輸血者少，非顱內(nèi)總出血發(fā)生率低[30]。上述結(jié)果表明替奈普酶溶栓療效優(yōu)于阿替普酶，且替奈普酶可單次靜脈注射，使心肌梗死溶栓治療更快進(jìn)行。

國(guó)產(chǎn)替奈普酶（銘復(fù)樂）于2015年上市。半衰期長(zhǎng)達(dá)20～24 min，血管再通率達(dá)83%。用法：3 ml無菌注射用水溶解16 mg，5～10 s完成靜脈注射給藥[31]。2017年，Wang等[31]開展的Ⅳ臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，該研究將6200例STEMI患者隨機(jī)分配（1∶1）使用國(guó)產(chǎn)替奈普酶或阿替普酶，記錄溶栓后24 h冠狀動(dòng)脈TIMI血流率、隨訪30 d患者心腦血管事件發(fā)生率，評(píng)估治療的有效性和安全性，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)于2020年底發(fā)布。

2019年，Bawaskar等[32]比較了STEMI患者使用0.5 mg/kg替奈普酶與150萬U尿激酶靜脈溶栓的療效，同樣證實(shí)替奈普酶較鏈激酶具有更好的溶栓效果和更低的病死率。對(duì)于替奈普酶在老年患者中的應(yīng)用劑量仍有所爭(zhēng)議。Bainey等[33]通過比較全劑量與半劑量替奈普酶用于STEMI老年患者靜脈溶栓治療的效果，發(fā)現(xiàn)2種劑量在冠狀動(dòng)脈再通率和病死率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有學(xué)者證實(shí)，對(duì)發(fā)病早期老年（年齡＞75歲）STEMI患者使用半劑量替奈普酶0.27 mg/kg同樣顯示出有效性和安全性[34]。

綜上，第三代溶栓藥物在半衰期、特異性、安全性、溶栓效率等方面均較前兩代改善，其促使溶栓治療快速進(jìn)行，是目前院前溶栓治療首選的纖溶劑。

筆者將幾類具有代表性的溶栓藥物使用方法和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了歸納（表1）。在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者病情選擇適宜的劑量和合適的溶栓方案。

綜上所述，對(duì)于AMI，早期采用冠狀動(dòng)脈、靜脈溶栓或冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓挽回壞死心肌是有效的治療方法。溶栓方法的選擇、治療時(shí)機(jī)的把握、藥物和劑量的選擇、預(yù)后因素的控制對(duì)提高臨床處理效果均具有重要意義。

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