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DPP4抑制劑類降糖藥國內專利布局與侵權風險分析來源：藥智網/Williamxiang前言：阿斯利康分別于4月23日和4月24日在國內連續發起兩場藥品專利侵權訴訟，目標直指仿制藥公司。第一起訴訟針對年初剛剛通過藥監局獲批上市的國內首個DPP
DPP4抑制劑類降糖藥國內專利布局與侵權風險分析
來源：藥智網/ Williamxiang
前言：阿斯利康分別于4月23日和4月24日在國內連續發起兩場藥品專利侵權訴訟，目標直指仿制藥公司。第一起訴訟針對年初剛剛通過藥監局獲批上市的國內首個DPP4抑制劑仿制藥沙格列汀片，江蘇奧賽康藥業為該品種國內首家獲批藥企。
目前國內已經上市的DPP4抑制劑類降糖藥包括維格列?。ㄖZ華、齊魯制藥、江蘇豪森藥業）、西格列?。耍⑸掣窳型。ò⑺估?、江蘇奧賽康藥業）、利格列?。ú指褚蟾窈玻⒏窳型。ㄎ涮铮?。除了齊魯制藥、江蘇豪森藥業與江蘇奧賽康藥業以外，另有多家國內企業已經布局該類藥物的仿制。此外，武田開發并已經在日本上市的曲格列汀因其長效的降糖作用而備受關注。本文基于專利檢索與分析的結果，探討了主要維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀與曲格列汀的國內專利布局與侵權風險分析，著重分析了有效與處于審查階段的專利。
一、產品專利
（一）物質專利
1.化合物專利
各DPP4抑制劑類降糖藥的中國化合物專利如表1所示。
表1 相關DPP4抑制劑類降糖藥的中國化合物專利
2.晶型專利
（1）原研晶型
①沙格列汀
沙格列汀的EPAR報告指出，本品采用其單水合物進行臨床開發，而在制劑過程中會轉變為鹽酸鹽，而且單水合物不存在多晶型現象。
②利格列汀
利格列汀的EPAR報告指出，本品同時以兩種對映熱學相關的多晶形式存在，所述的兩種多晶型可以在室溫下可逆的相互轉化，而且生物藥劑學特征不存在差異。
③西格列汀
西格列汀藥用其磷酸鹽一水合物，其EPAR報告未披露多晶型相關信息。CN200480017544授權公告文本的權利要求1保護了西格列汀外消旋體的磷酸鹽，權利要求4則保護了結晶型西格列汀R型異構體磷酸鹽單水合物。
④阿格列汀
阿格列汀的EPAR報告指出，雖然本品存在多晶現象，但原研申報的生產工藝只能得到一種穩定的多晶形式。
⑤維格列汀
維格列汀的EPAR報告指出，“暫未發現多晶現象或溶劑合物”。
（2）中國晶型專利布局與侵權風險分析
筆者共檢出16件有效的或尚處于審查階段（包括剛公開或進入實質審查階段）的相關晶型專利。其中已授權的8件專利如表2所示。
表2 有效的相關DPP4抑制劑晶型專利
3.中間體與雜質專利
筆者共檢出件有效或尚處于審查階段的相關專利，其中有效專利及涉及的中間體與雜質如圖所示。
圖1 獲得中國專利保護的相關DPP4抑制劑中間體與雜質。
處于審查階段的相關專利涉及到的中間體與雜質如下圖所示。
圖2 申請中國專利保護的相關DPP4抑制劑的中間體與雜質。
浙江工業大學（CN201710543569.6）與宿遷阿爾法科技有限公司（CN201710288834.0）還分別申請了用于西格列汀制備的氨基轉移酶。
需要指出的是，筆者所述的中間體/雜質專利，均分別是以相關DPP-Ⅳ抑制劑的制備與質量研究為主要技術效果為專利，因此在關鍵詞字段設置了列汀檢索。然而實際申請中，申請人完全有可能采用其他技術效果，甚至是藥理活性作為相關中間體與雜質實用性與創造性的支持，因此，研究人員需要對合成過程中出現的每一種新的中間體與可能出現的雜質進行化合物專利檢索，并及時提出可能的專利申請。
（二）組合物專利
筆者共檢出98件有效的或尚處于審查階段的相關的組合物專利，如下圖所示。
圖3 有效的與處于審查階段的相關DPP4抑制劑的組合物專利
由于部分專利的權利要求同時覆蓋了多種相關的DPP-Ⅳ抑制劑，因此上圖中的專利數量之和>98件。
有效的33件專利共涉及31個專利權人，分布較為均勻。專利數量≥2件的專利權人如表3所示。
表3 持有相關DPP4抑制劑組合物專利數量≥2件的專利權人
根據主權項技術特征限定因素的復雜程度以及相關技術方案與臨床實踐的相關度，筆者認為構成較高侵權風險的專利如表4所示。
表4 侵權風險較高的相關DPP4抑制劑組合物專利
二、方法專利
（一）物質的的制備方法專利
1.原料藥制備方法專利
本文所述的原料藥制備方法專利是指原料藥的游離堿或其藥用形式與中間體的制備方法專利，共檢出179件有效與尚處于審查階段的相關專利，如圖4所示。
圖4 有效的與尚處于審查階段的相關DPP4抑制劑的制備方法專利
所述有效的專利涉及91個專利權人，部分專利權為多家公司共同持有。整體上專利權人分布較為均衡，持有專利數量≥2件的專利權人如表5所示。
表5 持有相關DPP4抑制劑制備方法專利數量≥2件的專利權人
2.雜質制備方法專利
筆者共檢出22件有效的或尚處于審查階段的相關雜質制備方法專利，如圖5所示。
圖5 有效的與尚處于審查階段的相關DPP4抑制劑雜質的制備方法專利
有效的9件專利及其涉及的雜質結構如表所示。
表6 有效的相關DPP4抑制劑雜質制備方法專利
（二）質量研究方法專利
筆者共檢出41件有效的或尚處于審查階段的相關質量研究方法專利，如圖所示。
圖6 有效的與尚處于審查階段的相關DPP4抑制劑質量研究方法專利
有效的11件專利平均由11個專利權人持有。
三、總結
作為仿制藥企業的一名IPR，筆者經常會因為被問及“我們的產品有沒有專利”而困惑，誠然，如何在仿制時有所創新，可能也是諸多同行共同面臨的難題。與企業對專利的需求形成對比的是，近兩年提高專利申請與審查質量被提上議事日程。作為業內普遍的共識之一，充分的申請前檢索與分析，進而了解相關技術的專利布局情況，對于提高專利申請質量發揮著至關重要的作用，同時還可以降低企業在研發過程中的侵權風險。
本言即以曾經在國外創造過輝煌的商業業績，而國內市場方興未艾的DPP-4抑制劑為切入口，分析中國內外企業在這一領域的中國專利布局情況與侵權分析。結果發現，仿制藥企業主要圍繞晶型、中間體與雜質及其制備方法、原料藥制備方法、組合物及其制備方法與質量研究方法進行專利布局。
當然，由于筆者能力與精力的限制，無論是專利檢索還是篩選，都會有所遺漏與偏差，還望廣大讀者朋友在文末留言區不吝補充、斧正。
數據來源：藥智專利通
金楠明