科技改變生活 · 科技引領未來
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融媒體記者鳳鳳在很多人眼中，南京不是南京，而是承載著“六朝煙水氣”的金陵……在這有“天下文樞”之稱的古都，步入充滿科技氣息的中國醫師協會介入醫師年會會場，讓人不禁有一種連接了過去與未來的奇妙感覺。或許正是在這種潛移默化中，《醫師報》記者看到
融媒體記者 鳳鳳
在很多人眼中，南京不是南京，而是承載著“六朝煙水氣”的金陵……
在這有“天下文樞”之稱的古都，步入充滿科技氣息的中國醫師協會介入醫師年會會場，讓人不禁有一種連接了過去與未來的奇妙感覺。或許正是在這種潛移默化中，《醫師報》記者看到那個“冰球”能治療腫瘤時，“素月分輝，明河共影，表里俱澄澈……肝膽皆冰雪” 便在腦中揮之不去了。“冰球”的名字極富哲學性——冷凍消融。這個“冰球”到底為什么能讓腫瘤消于無形？帶著這樣的好奇，記者對會上分享了冷凍消融經驗的中國人民解放軍總醫院放射診斷科肖越勇教授和中山大學附屬腫瘤醫院微創介入科范衛君教授進行了訪談。
把握住原理才能做好消融
肖教授介紹，“消融”一詞來源于拉丁語，本意是冰山逐漸融化的過程。人類采用冷凍治療疾病的歷史可以追溯到3500年前，主要是用冰塊治療體表的疾病，那時還沒有消融的概念。隨著現代醫學的建立和冷凍設備的發展，才算真正實現了冷凍消融技術。
肖越勇教授
總體來看，消融主要分為兩大類，即化學消融和能量消融。化學消融是通過向腫瘤內注射化學藥物，比如無水酒精，讓腫瘤細胞壞死。這類方法盡管目前仍在用，但是其效果不夠理想。能量消融則具有高效、可控的優點，目前是主流技術。能量消融又分為熱消融、冷消融和電穿孔消融三種。熱消融本質上是使局部組織溫度升高，實現區域內細胞凝固性壞死的過程，就像煮雞蛋一樣，使具有生物活性的組織變性壞死。冷消融則是通過局部組織反復凍融，消融區溫度降至-40℃以下，利用細胞內不規則的冰晶破壞細胞膜，實現組織的液化性壞死。
小冰球消滅大腫瘤
臨床應用方面，與熱消融相比，冷消融有其特有的優勢。首先，熱消融在超聲、CT、磁共振等影像學檢查下，可視性不強。醫生很難清楚地看到消融邊界。而冷凍消融是通過設備和探針形成“冰球”，其邊界無論在超聲、CT、磁共振下都看得非常清楚，這是冷消融的優勢之一。
另外，冷凍消融利用多針組合更容易做到適形，即形成非常接近腫瘤實際形狀的“冰球”。客觀上，所有的惡性腫瘤都是不規則生長的；因此我們的最適消融的范圍不能是一個規則的圓形或橢圓形。冷凍消融的一大優點就是可以根據腫瘤的形狀設計多針布針，單根針的冰球可以與鄰近針的冰球融合，從而盡量契合我們臨床觀察到的腫瘤形狀，實現更好的適形。
第三個優點要數對于周圍正常組織保護較好。肖教授介紹，做消融的時候，我們總是希望最大限度破壞腫瘤，而不傷害到周圍的組織結構，尤其是血管、腸管、膽管、輸尿管等重要結構。但是，如果腫瘤與這些結構毗鄰，熱消融產生的熱輻射和熱傳導就可能對這些組織結構造成損壞。而冷凍消融形成的冰球對于細胞間質，結締組織保護較好，因此減少了正常組織結構的損傷。另外，對于骨腫瘤患者，熱消融會帶來比較嚴重的疼痛，而冷凍消融的低溫則能起到麻醉局部神經，緩解疼痛的效果。可見，盡管多數情況下，冷消融和熱消融的適應證既互補又有所重疊。但是基于冷消融的特點，其不可替代性也十分明確。
過去的研究證明，消融技術對于許多惡性腫瘤的療效可以與外科手術相媲美，在腫瘤治療中占據非常重要的地位。肖教授表示，能夠手術切除的腫瘤僅有不到40%，剩下的一多半患者除了消融，就只有放療和藥物治療了。而放療和藥物治療很難根除體積比較大的腫瘤，所以就要寄希望于消融了。消融可以在比較短的時間內使腫瘤細胞壞死，效率非常高。冷凍消融尤其適合用于治療體積大的腫瘤。因為冷凍消融后局部的液化壞死物質吸收較熱消融更快，此外對于肝臟和腎臟的功能保護會更好。
消融適應證的拓展空間還很大
對于“度”的把握既是重點，也是難點。消融范圍不足會導致腫瘤殘留，消融過度又會帶來一些副作用，這是目前消融技術面臨的技術難點。除了不斷豐富醫生的臨床經驗外，研發人工智能消融計劃系統或許有助于突破這一瓶頸。肖教授表示，消融技術，尤其是冷凍消融在腫瘤治療領域的發展潛力巨大。除了顱內腫瘤情況比較特殊外，其他臟器腫瘤多數都可采用消融技術治療。隨著循證醫學證據的積累，相信未來消融技術的適應證會進一步擴大。
免疫治療 識破狡猾的腫瘤細胞
范衛君教授介紹，盡管腫瘤的免疫治療稱得上是一個老話題了，但是過去如LAK細胞，CIK等細胞免疫治療的效果不佳。直至針對PD-1/PD-L1的研究結論越來越明確，以及CTLA，PD-1等免疫檢查點抑制劑的問世，才為免疫治療領域帶來了重大突破，使近兩年的免疫治療達到了比較理想的效果。
腫瘤對于人體來說，就像入侵的敵人，其產生的一些產物會被自身的激活的T細胞等免疫細胞識別，從而排除、殺滅腫瘤。可見在免疫系統的監視作用下，大多數情況下腫瘤無法形成。但是，“狡猾”的腫瘤為了避開免疫系統的監視，攜帶了逃逸免疫監視的“裝備”。比如，腫瘤表面攜帶的PD-L1分子可以與T細胞表面的PD-1分子結合，形成“狼狽為奸”的狀態，使T細胞無法識別“敵人”。
針對這種情況，采用PD-1抗體，使腫瘤表面的PD-L1分子不能與T細胞表面的PD-1分子結合，相當于給T細胞修煉個“火眼金睛”，讓它重新獲得識別“敵人”的能力。不過，人體各個器官腫瘤的免疫狀態和對免疫治療的反應能力存在差異，免疫治療的效果也不盡相同。范教授介紹，盡管如此，如果采用了適當的聯合治療策略，免疫治療仍然不失為一個令人驚喜的突破口。
冷凍消融聯合免疫治療終結“滿天星”轉移瘤
范教授曾治療過一例黑色素瘤肝轉移患者，經過手術切除后又發生彌漫性肝轉移。最初還沒有抗PD-1藥物時，只能采用栓塞方法治療，可惜效果很不理想。也嘗試了微波消融，然而微波消融的效果更差，消融后腫瘤幾乎處于失控狀態。正在走投無路的時候，轉機來了。抗PD-1藥物的出現給了患者新希望。于是，范教授決定為患者嘗試一下。同時，考慮到之前熱消融的效果不好，就制定了冷凍消融聯合抗PD-1藥物的策略。
冷凍消融聯合免疫治療的策略沒有令人失望，患者堪稱“滿天星”般的腫瘤終于得到有效的控制和緩解。范教授表示，這例患者病情非常有代表性，后來為他制定的治療策略思路其實也是有跡可循的。黑色素瘤即使發生轉移，通常對免疫治療的反應比較好，唯獨肝轉移是個特例。這是由肝臟的免疫特殊性決定的。可以說，不僅是黑色素瘤，其他腫瘤發生肝轉移也都會使免疫治療的效果大打折扣。于是，制定治療策略時就考慮到了冷凍消融的免疫激活效果。
冷凍消融與免疫治療相輔相成
其實，目前的消融技術都具有一定的免疫激活作用。范教授介紹，消融技術導致腫瘤細胞壞死，這個過程中釋放的特異性抗原可以激活免疫系統。不過，不同的消融技術誘發的免疫反應存在差別。效果好壞主要取決于活性抗原的保留和活性抗原是否能順利進入血液循環兩個方面。熱消融通過高溫導致腫瘤凝固性壞死，即使有一部分活性抗原但也無法進入血液。因此，熱消融激活的免疫反應是有限的。冷凍消融通過低溫使腫瘤發生液化壞死，更有利于活性抗原的保存和釋放入血液循環，從而發揮刺激體內淋巴細胞的作用。
持續探索 冷凍消融聯合免疫治療前景可期
談及對冷凍消融聯合免疫治療方法的期待，范教授表示，對于前述黑色素瘤肝轉移患者來說，在山窮水盡疑無路的情況下，冷凍消融聯合免疫治療神奇的為他打開了一扇大門。但是，不得不承認，其中仍然有一些問題尚待解決。如冷凍消融達到什么程度與免疫治療聯合效果最好，以及在哪個時間點與免疫治療聯合最佳等。可以說，冷凍消融聯合免疫治療的探索之路還很遠，不過在很多臨床試驗中，冷凍消融聯合免疫治療已經看到了很理想的效果，具有廣闊的發展前景。
科技傳送門
冷凍消融技術利用焦耳 - 湯姆孫效應，過高壓氬氣（或其他冷媒）在冷凍探針上快速膨脹（絕熱膨脹）吸收周圍熱量，使組織溫度迅速下降至極低溫度（-150℃）導致腫瘤細胞內外冰晶形成，細胞破裂以及腫瘤微靜脈動脈內膜損傷，血栓形成，腫瘤細胞因缺血、缺氧而死亡。消融后留在原位的死亡腫瘤組織，還可作為抗原，促進機體發生抗腫瘤免疫反應。
2021中國醫師協會介入醫師年會上，一款強大的冷凍消融技術與大家見面了。最新的冷凍消融技術不僅完全繼承以往技術的多種優勢，還具備三大亮點：
創新的冷凍消融技術集多種優勢于一身，勢必將為我國腫瘤冷凍消融療法提供更加穩定、可靠并且高效經濟的解決方案。
丁熙