2月27日美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會投票結果認為，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線（初始）治療EGFR突變非小細胞肺癌有獲益，委員會將召開雷莫蘆單抗適應癥擴展的聽證會。雖然咨詢委員會投票通過了，但是投票票數是6票贊成對5票反對，為什么那么多專家

2月27日美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會投票結果認為，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線（初始）治療EGFR突變非小細胞肺癌有獲益，委員會將召開雷莫蘆單抗適應癥擴展的聽證會。

雖然咨詢委員會投票通過了，但是投票票數是6票贊成對5票反對，為什么那么多專家反對呢？FDA會不會參考咨詢委員會的意見呢？最后雷莫蘆單抗和貝伐珠單抗相比又如何呢？

6票對5票，雷莫蘆單抗+厄洛替尼為何爭議大？

雷莫蘆單抗是禮來公司開發(fā)的VEGFR2 單抗隆抗體，屬于抗血管生成藥物。全球大型III期臨床研究RELAY結果顯示：雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰劑可顯著降低初治晚期EGFR突變患者疾病進展或死亡風險，中位無進展生存期延長7個月。基于這個研究結果，禮來向美國FDA申請擴展雷莫蘆單抗的適應癥至EGFR突變非小細胞肺癌一線治療。

那美國FDA會不會批呢？通常美國FDA會參考FDA腫瘤藥物咨詢委員會的意見，如果咨詢委員會投票結果認為一個藥物是有獲益的，那么FDA就會傾向咨詢委員會的意見批準這個藥物的適應癥。但這個不是絕對的，有時FDA也會跟咨詢委員會的意見相反。

現在咨詢委員會已經投票通過認可RELAY研究的結果，但是我們看投票的票數是6票贊成，5反對，僅僅嬴了1票，為什么有差不多一半的專家反對呢？反對意見可能主要集中在以下三方面：

1.對照組的厄洛替尼在美國是個快過時的藥物。目前在美國，EGFR突變晚期非小細胞肺癌標準一線治療藥物是奧希替尼，很多醫(yī)生可能已經不用厄洛替尼了，而RELAY研究的對照組是厄洛替尼+安慰劑，而不是奧希替尼+安慰劑，我們知道根據FLAURA研究，奧希替尼單藥的中位無進展生存期已經達到18.9個月，這跟厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗的19.4個月相差無幾。因此一些專家會認為雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比美國臨床用的一線藥物奧希替尼沒優(yōu)勢。

2.治療腦轉移效果不明。我們知道腦部是EGFR突變患者常見的轉移器官，靶向藥藥物對于腦轉移的控制非常重要，然而雷莫蘆單抗作為一種大分子藥物治療腦轉移的療效依然不明確，RELAY研究也排除了腦轉移的患者，不過RELAY研究中雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼似乎能減少腦轉移發(fā)生。相反，美國目前一線標準藥物奧希替尼對腦轉移的療效可是杠杠的，即使腦膜轉移也能有效治療。

3.不良反應增加，接受雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的患者3級或更嚴重的治療緊急事件發(fā)生率更高（72％vs 54％），不過這在很大程度上是由于高血壓發(fā)生率的差異（24％vs 5％），盡管這些事件都不是很嚴重。此外聯(lián)合治療組中有1例患者因血胸而死亡，而安慰劑組無1例死亡。上述不良反應的差異都讓專家擔心聯(lián)合治療會不會影響患者生活質量。

雷莫蘆單抗PK貝伐珠單抗

雷莫蘆單抗并未在國內上市，國內患者更熟悉的是老牌抗血管生成藥物貝伐珠單抗。中國的大型III期臨床研究CTONG1509結果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼一線治療相比厄洛替尼單藥顯著延緩患者疾病進展或死亡風險，中位無進展生存期延長了6.7個月。

目前，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼已作為一線治療推薦寫入歐洲ESMO臨床實踐指南、日本肺癌診療指南以及我國CSCO原發(fā)性肺癌診療指南。歐洲、日本以及我國將貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼寫入指南也有其合理性，首先在這些地區(qū)和國家奧希替尼并未在一線治療中廣泛應用，一些歐洲國家甚至沒有批準奧希替尼一線治療的適應癥，厄洛替尼依然是重要的一線藥物。其次貝伐珠單抗和厄洛替尼都是比較老牌的藥了，價錢相對便宜，即使聯(lián)合使用經濟負擔也比奧希替尼要低，這些地區(qū)和國家的醫(yī)療保險都是政府主導的，經濟賬肯定要算，綜合來看貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比奧希替尼一線治療可能更有性價比。

那雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比如何呢？我們可以看看以下的表格↓

注：HR為相對風險， 數值越小代表相比對照組的風險越小，獲益越大

通過比較，我們可以看到貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的總體無進展生存期獲益比雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼會略大一些，尤其是L858R突變人群，貝伐珠單抗的無進展生存期獲益似乎更大，但這不能排除RELAY研究中對照組的安慰劑效應削弱了雷莫蘆單抗的優(yōu)勢。

治療腦轉移方面貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼獲益更大，而雷莫蘆單抗的RELAY研究直接就排除了腦轉移患者，但RELAY研究中雷莫蘆單抗組出現腦轉移的患者比例較對照組低（0.9%VS. 3.6%），似乎說明雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼能減少腦轉移發(fā)生。

治療肝轉移方面雷莫蘆單抗有更大獲益，貝伐珠單抗的CTONG1509并沒有將肝轉移作為分層因素，也就沒有專門統(tǒng)計肝轉移患者的數據。不過從貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+化療的IMpower150研究結果看，貝伐珠單抗聯(lián)合治療同樣有提高肝轉移患者獲益的可能。

耐藥后出現T790M突變患者的比例，貝伐珠單抗似乎稍低，但低的不多，是藥物特性還是偶然因素尚不明確。

不良反應方面貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗大同小異，相比厄洛替尼單藥明顯增加的嚴重不良反應是高血壓和蛋白尿。值得的注意的是雖然雷莫蘆單抗可適用于鱗癌，RELAY研究也沒有排除鱗癌，但鱗癌并不作為研究的分層因素，不列入統(tǒng)計，到底RELAY研究有沒有納入鱗癌患者，并沒有相關報道。

總的來說，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼和雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼兩個方案療效和不良反應差異不大，但是貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療腦轉移患者的療效比雷莫蘆單抗更確切。

中國大陸患者未來或能接受雷莫蘆單抗治療

雖然禮來公司似乎沒有很積極推動雷莫蘆單抗在中國大陸上市，但早在2018年國內的科倫藥業(yè)已成為國內首家獲得雷莫蘆單抗生物類似藥臨床試驗批件的企業(yè)，就是說國內藥企早已經開始雷莫蘆單抗仿制藥的臨床研究。雷莫蘆單抗在國外的適應癥包括聯(lián)合多西他賽用于非小細胞肺癌二線治療，鱗癌也適用，如果國內藥企仿制成功，那么國內患者，尤其是鱗癌患者將會有更多治療選擇。