科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來
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溫馨提示：看本文之前，希望你了解↓每個患者實際情況并不一樣，每家醫(yī)院、每位醫(yī)生的用藥經(jīng)驗，可能也有一定區(qū)別，在沒有足夠?qū)I(yè)知識背景情況下，請遵從正規(guī)醫(yī)院醫(yī)生建議，不要輕信來源于網(wǎng)絡(luò)或他人的信息，也不要拿著所謂類似本文、從科普目的出發(fā)介紹的信
溫馨提示：看本文之前，希望你了解↓
每個患者實際情況并不一樣，每家醫(yī)院、每位醫(yī)生的用藥經(jīng)驗，可能也有一定區(qū)別，在沒有足夠?qū)I(yè)知識背景情況下，請遵從正規(guī)醫(yī)院醫(yī)生建議，不要輕信來源于網(wǎng)絡(luò)或他人的信息，也不要拿著所謂類似本文、從科普目的出發(fā)介紹的信息，去質(zhì)疑臨床上醫(yī)院和醫(yī)生做出的決策。
請聽題：
1. 如果你生活在19世紀(jì)，命途多舛，身患腫瘤，窮途末路之下，一個醫(yī)生卻把細(xì)菌放進(jìn)你的身體里，那么大概率：
A. 他是一個庸醫(yī)
B. 他想救你
是的，答案是B。
這種方法聽起來不可思議，可是在19世紀(jì)，有超過1000名腫瘤患者在用此方法后，腫瘤得到了緩解[3]。
更重要的是：這萌生了一種新的療法——免疫治療。
如今這種療法已經(jīng)是繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療之后第5種癌癥療法，國內(nèi)已有超過10種免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)藥物上市，涵蓋黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食管癌等常見高發(fā)癌種，延長了一些腫瘤患者的生存周期。
越來越多的人也知道了免疫治療，甚至在部分類型腫瘤治療中，成為一種常見的臨床選擇。
但是這種新興的療法也讓很多人困惑：
免疫治療就是貴嗎？免疫治療是萬能的嗎？能挽救哪種癌癥患者的生命？免疫治療耐藥后，我們下一步怎么辦？
最后，一個終極的問題是：人類什么時候能夠完全消滅腫瘤?
或者說：人類真的能消滅腫瘤嗎？
腫瘤細(xì)胞，就是人類身體正常細(xì)胞里的“叛徒”。
治療腫瘤，就是干預(yù)我們的身體內(nèi)免疫細(xì)胞和的“叛徒”之間的關(guān)系。
我們的身體里每天都有腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，其中，有的是惡性增殖產(chǎn)生，有的是正常細(xì)胞突變“叛變”。
每一次細(xì)胞分裂所伴隨的DNA復(fù)制都可能發(fā)生基因突變，如果特定的突變發(fā)生且積累到一定程度，正常細(xì)胞就可能發(fā)生癌變，變成腫瘤細(xì)胞。
盡管如此，大多數(shù)人并不會得腫瘤，這是因為人體免疫系統(tǒng)可以識別腫瘤表面特定的分子，并徹底清理它們，讓這些“壞細(xì)胞”成不了什么氣候[1]。
在少數(shù)人的身體里，這個平衡被打破了，一部分腫瘤細(xì)胞成為漏網(wǎng)之魚，通過多種方式存活下來，發(fā)展壯大成為一整支“叛軍”，生長成肉眼可見的腫瘤組織，向體內(nèi)其他的正常細(xì)胞宣戰(zhàn)[2]。
要打破身體和腫瘤細(xì)胞之間的僵持，贏得抗腫瘤戰(zhàn)爭，有2種戰(zhàn)略：
要么敵人變?nèi)酰醋约鹤儚?qiáng)。
1. 化學(xué)藥物治療（俗稱化療）和靶向治療本質(zhì)是“弱敵”。
比如，化療藥大多是細(xì)胞毒性藥物，殺敵一千、自損八百，同時殺傷腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，但對前者的殺傷作用更大。
最好的效果是：殺完腫瘤之后，正常的細(xì)胞再慢慢恢復(fù)（這個過程對正常細(xì)胞的損傷就是化療的副作用，比如脫發(fā)，消化道損傷，造血抑制等）。
又比如靶向治療特異性地識別腫瘤細(xì)胞，就像發(fā)射追蹤導(dǎo)彈一樣精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，可以最大程度避免對正常細(xì)胞的傷害。
（T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)理之一。來源：precisionmed.ch）
2. 腫瘤免疫治療采取的戰(zhàn)略，則是“強(qiáng)己”，通過強(qiáng)化身體的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤。
主動型免疫治療，如CAR-T療法，是將患者的一種免疫細(xì)胞——T細(xì)胞分離出來，在體外對其進(jìn)行修改編輯，增強(qiáng)其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，擴(kuò)增至一定數(shù)量后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，就像從“軍隊”中挑選一只阿爾法小隊進(jìn)行特訓(xùn)，使其成為軍種精銳后再讓其歸隊領(lǐng)陣沖鋒。
之前被曝出來的120萬一支的細(xì)胞治療，就是這類。
被動型免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過輸注體外合成的單克隆抗體直接激活和增強(qiáng)體內(nèi)的T細(xì)胞，讓士氣萎靡的“友軍”重振軍心。
很多偉大的發(fā)現(xiàn)/發(fā)明，都和偶然有關(guān)系。
1868年，德國外科醫(yī)生威廉·布施（Wilhelm Busch）遇見一個神奇的病例：
他正在治療的腫瘤患者不幸又患上丹毒（細(xì)菌導(dǎo)致的一種皮膚感染），結(jié)果塞翁失馬，腫瘤奇跡般地縮小了。
（威廉醫(yī)生，來源：Wikipedia）
要知道，當(dāng)時人類對腫瘤沒有什么好辦法，患者死亡率很高。
這一現(xiàn)象在當(dāng)時沒有引起什么波瀾，卻埋下了伏筆，23年后被一個人重新發(fā)現(xiàn)……
1891年，美國醫(yī)生威廉克萊（William Coley）聽說了這件事，但并沒有像其他人一樣忽略這一神奇的發(fā)現(xiàn)。
（威廉·克萊醫(yī)生（中間），來源：Wikipedia）
他廣泛查閱文獻(xiàn)，總共找到了40個細(xì)菌感染影響腫瘤生長的病例，而后開始了貫穿他職業(yè)生涯43年的研究：
他把不同種類的滅活細(xì)菌注入身患腫瘤但無法手術(shù)切除的患者身體里，讓總共超過1000個腫瘤患者獲得緩解或治愈[3]。
這個結(jié)果，讓人們很信服——甚至認(rèn)為，“治愈腫瘤”這個我們今天還在憧憬的目標(biāo)，已經(jīng)實現(xiàn)了。
不過，這種療法在當(dāng)時還無法被科學(xué)解釋。
今天我們知道，滅活細(xì)菌能激活免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞在消滅細(xì)菌的同時，也攻擊了腫瘤細(xì)胞，這正是免疫治療的起點(diǎn)。
這種療法也有缺陷：比如療效不穩(wěn)定，可能有人被治愈了，有人卻毫無效果；當(dāng)時操作不規(guī)范，有患者因為無法控制的感染過早失去了生命。
克萊醫(yī)生用了整整一生的時間萌育了免疫治療雛形，他被后人叫做“腫瘤免疫治療之父”。
從那以后，科學(xué)界產(chǎn)生了越來越多的突破，我們對免疫療法的理解也越來越深入，直到發(fā)現(xiàn)了好的靶點(diǎn)。
可以把腫瘤細(xì)胞比作披著羊皮的狼，自身免疫力就是獵手，免疫藥物可以消除偽裝的羊皮。
1996年，美國免疫學(xué)家詹姆斯·P·阿里森（James P. Allison）與他的團(tuán)隊在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用抗體識別并抑制T細(xì)胞表面一種名為CTLA-4的蛋白質(zhì)之后，可以廣泛激活小鼠免疫系統(tǒng)，讓腫瘤縮小[4]。
日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)瞄準(zhǔn)T細(xì)胞表面的PD-1分子也有類似的功效[5]。
PD-1和CTLA-4這兩項發(fā)現(xiàn)，直接促成了如今已應(yīng)用于臨床、隸屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的兩種免疫療法藥物——PD-1抑制劑和CTLA4抑制劑的研發(fā)，兩人也因此在2018年共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[6]。
（ 向小鼠體內(nèi)注射PD-1單抗使腫瘤縮小。來源：nobelprize.org）
免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是目前最成熟的一種免疫療法。
目前，我國腫瘤患者能用到的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物有10款以上，而且有更多的腫瘤類型、更多的藥物在研究中。
這一領(lǐng)域，是如今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，新藥物的上市速度很快，每種藥物可應(yīng)用的適應(yīng)癥每年也都在發(fā)生變化。（備注：如果你想知道最新藥物的情況，可以在我國國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上查詢）
免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物單藥治療時，一般2或3周給一次藥，靜脈輸注，一次需要30~60分鐘。
有的病人在接受治療初期可能會出現(xiàn)“非典型性反應(yīng)”，也就是用藥最初一段時間觀察到腫瘤暫時增大，甚至出現(xiàn)新的小病灶，這時很多患者會感覺驚慌，但最重要的還是要：聽醫(yī)生的！
只要主管醫(yī)生判斷總體上有效，應(yīng)該繼續(xù)用藥。
說起癌癥治療，很多人的第一反應(yīng)就是：貴。
究竟有多貴？
目前國產(chǎn)PD-1的年治療費(fèi)用均在4~10萬，進(jìn)口 PD-1的年治療費(fèi)用在10~15萬，進(jìn)口PD-L1的年治療費(fèi)用在25~35萬[7]。
也有好消息，目前國產(chǎn)四大PD-1藥物均有適應(yīng)癥納入醫(yī)保，經(jīng)過醫(yī)保報銷后，患者的實際支付費(fèi)用在1～2萬，大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。
這里有一些節(jié)約費(fèi)用的小建議可參考：
1. 居家治療，及時隨訪，調(diào)整用藥方案。
對于一些經(jīng)常往返大醫(yī)院有困難的患者，可以在醫(yī)生同意的情況下，按帶用藥方案回家在當(dāng)?shù)赜袟l件（提供所需藥物）的醫(yī)院進(jìn)行治療。
使用一段時間后，如果當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有評估療效的水平，或者疾病發(fā)生進(jìn)展，還需要回到大醫(yī)院隨診，根據(jù)療效調(diào)整后續(xù)治療方案。
但也有缺點(diǎn)，用藥過程中隨時都有可能發(fā)生一些不良反應(yīng)，如果患者自身或當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有發(fā)現(xiàn)和處理這些不良反應(yīng)的水平，也許會面臨生命危險。
2. 關(guān)注慈善贈藥活動。
如果家庭經(jīng)濟(jì)條件困難無法支撐高額的治療費(fèi)用，可以關(guān)注一些公益組織舉行的慈善贈藥活動，有時可覆蓋部分或全部的治療周期。
癌癥患者，最怕聽到的詞很多，其中“耐藥”算一個，意味著當(dāng)前的療法無法繼續(xù)產(chǎn)生好的療效，需要尋找新出路。
與化療和靶向治療一樣，患者用免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可能會遭遇耐藥性，分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。
原發(fā)性耐藥，指的是用藥之后患者始終沒有觀察到效果。不過，這種情況一般不需要擔(dān)心，為了分辨出免疫治療藥物對哪類患者有用，開始使用之前，醫(yī)生會對患者自身特點(diǎn)和病情進(jìn)行評估。
繼發(fā)性耐藥，是指用藥初期有效果，但一段時間以后藥物無法再抑制腫瘤的生長。
正常情況下，腫瘤是身體里的壞東西，免疫細(xì)胞見面就殺。但是有的腫瘤細(xì)胞降服了免疫細(xì)胞[8]。
繼發(fā)性耐藥難以預(yù)測，其發(fā)生率與藥物、癌種、患者自身特點(diǎn)都有很大關(guān)系，在用藥過程中需要及時評估，當(dāng)一種藥物出現(xiàn)了耐藥，可以考慮換藥或多藥聯(lián)合治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合抗CTLA-4抗體，或聯(lián)合化療、放療等其他方式的治療等等。
這里再次提醒：
任何治療都是一把雙刃劍，我們在期待某種治療收益的同時，要盡可能把不良反應(yīng)控制在可承受范圍內(nèi)。
每個患者情況不一樣，每家醫(yī)院、每位醫(yī)生用藥經(jīng)驗可能也有區(qū)別，任何時候在沒有足夠?qū)I(yè)知識的情況下，要遵從正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)生的建議，不要輕信來源于網(wǎng)絡(luò)或他人的信息，也不要拿著類似本文所介紹的信息，去質(zhì)疑臨床上醫(yī)生做出的決策。
除了耐藥性之外，免疫治療的過程中可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)：
用藥過程中需要嚴(yán)密留意各種不良反應(yīng)的發(fā)生，定期查血、拍片子，評估不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以衡量是否需要加以額外的治療，或者直接停止抗腫瘤治療[11]。
需要注意的是：
由于不同群體耐受程度不一樣，免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不適合所有人。
比如懷孕女性，使用免疫治療藥物會增加流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡的風(fēng)險，非常不推薦使用。
下圖表格中列舉的其他特殊群體，由于情況更為復(fù)雜，在用藥前需要去正規(guī)醫(yī)院接受醫(yī)生全面的評估，判斷應(yīng)用免疫治療是否利大于弊，謹(jǐn)慎決定是否用藥，用什么藥[11]。
（特殊人群應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的推薦級別。來源：CSCO）
距第一個免疫治療藥物問世，至今已過去整整10年。
世界范圍內(nèi)，每天，光是探究免疫治療對各種類型腫瘤治療效果的臨床試驗，就有上千項正在進(jìn)行，生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科研、相關(guān)的藥物研發(fā)和批準(zhǔn)也正在加速，越來越多的科研成果會轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。
我們會看到一個又一個效果更佳、不良反應(yīng)更少的新藥。
盡管如此，上到免疫療法的生物學(xué)機(jī)理，下到具體藥物的應(yīng)用，我們對免疫治療的理解仍處于初級階段，免疫療法的潛力還有相當(dāng)大一部分有待我們進(jìn)一步探索，在將來有希望成為我們治療腫瘤最有力的武器。
但與此同時，我們需要反復(fù)質(zhì)問自己：對付腫瘤，最好的方法究竟是什么？
想回答這個問題，我們需要再回到腫瘤發(fā)生的原因。
在《癌癥·進(jìn)化的遺產(chǎn)》一書中，作者提到：基因突變是生物演化的基礎(chǔ)，另一方面，也是腫瘤形成的重要成因。也就是說，腫瘤的發(fā)生是我們進(jìn)化過程中不可避免的副產(chǎn)物。
從這個角度來講，像消滅“天花”一樣消滅腫瘤，是不可能的。
在19世紀(jì)克萊醫(yī)生沒有看到的“治愈腫瘤（Cure Cancer）”，在以后我們好像也很難看到。
聽完這個看似消極的觀點(diǎn)，再來看一組樂觀的數(shù)字。
經(jīng)統(tǒng)計，我國惡性腫瘤的五年生存率已經(jīng)從十年前的30.9%提升到目前的40.5%，其中子宮體癌由55.1%上升至72.8%；甲狀腺癌由67.5%上升至 84.3%；宮頸癌由45.4%上升至59.8%，所有癌種的預(yù)后都有或多或少的改善[12,13]。
我們不得不承認(rèn)的是，一部分曾經(jīng)被認(rèn)為是“絕癥”的癌癥，在不知不覺之間，似乎早已不再是“絕癥”了。
而些數(shù)字變化背后的原因，絕對不是一種新療法，一個新藥物那么簡單，詳細(xì)說來，可能一整本書都講不完。
然而需要強(qiáng)調(diào)的是，在持樂觀態(tài)度的同時，我們永遠(yuǎn)要提醒自己：手術(shù)、放療、各種各樣的抗癌藥物，大多數(shù)時候不是對付腫瘤的最好方式，而是在某個階段不得不采取的挽救措施。
“上醫(yī)治未病”，不同的人群罹患不同腫瘤的風(fēng)險截然不同，識別自己是否為高危人群，進(jìn)行腫瘤的預(yù)防、早篩、早診、早治，永遠(yuǎn)是最普適、性價比最高的防癌手段。
毫不夸張地說，與基礎(chǔ)生命科學(xué)發(fā)展幾百年的成果相比，有時候一個簡單的習(xí)慣、意識、提醒，也許更能救命。
“挽救措施”會越來越先進(jìn)，但上面列舉的“最好方法”可能很長時間內(nèi)都不會發(fā)生改變。“治愈腫瘤”從來都不是對醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的單方面要求，而是對科學(xué)家、醫(yī)生和每一個人的共同期望。
在腫瘤成為像“感冒”一樣，完全不需要擔(dān)心的小病之前，我們每一個人都不要忘記自己在這個過程中所能起到的作用。
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王原明