胰島素的發展經歷了漫長的歲月，并不斷更新換代。1921年，Banting和助手Best從狗的胰腺中首次成功提取胰島素，隨后動物胰島素開始用于治療糖尿病，補充體內胰島素分泌不足[1]。動物胰島素產量和純度低，無法滿足臨床需要[1]。20世紀8

胰島素的發展經歷了漫長的歲月，并不斷更新換代。1921年，Banting和助手Best從狗的胰腺中首次成功提取胰島素，隨后動物胰島素開始用于治療糖尿病，補充體內胰島素分泌不足[1]。動物胰島素產量和純度低，無法滿足臨床需要[1]。20世紀80年代，基因工程/重組DNA技術得到突破，使重組人胰島素的生產成為可能，人胰島素開始大量用于臨床，相比動物胰島素，人胰島素過敏等不良反應減少，胰島素日均用量更少[1]。20世紀90年代，科學家們通過蛋白質生物工程技術研制出了胰島素類似物，相較于人胰島素，能更好地模擬生理胰島素分泌[2]。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種進展性疾病，隨著胰島β細胞功能衰退所導致胰島素分泌減少，許多T2DM患者不能靠飲食和生活方式干預及口服降糖藥物治療達到滿意的降糖[3]。觀察性研究提示，在口服降糖藥(OADs)血糖控制欠佳的中國T2DM患者中，有約69%的患者使用預混胰島素作為胰島素起始治療方案[3]。預混胰島素提供基礎和餐時胰島素，同時控制空腹和餐后血糖[4]。預混胰島素主要包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。預混人胰島素將重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成。預混胰島素類似物則是將速效胰島素類似物與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成[4]。

門冬胰島素30屬于低預混胰島素類似物，含30%門冬胰島素和70%精蛋白鋅門冬胰島素。其中門冬胰島素是在天然人胰島素氨基酸序列基礎上，B28位脯氨酸被門冬氨酸代替，使得胰島素六聚體和二聚體很快分解為單體，與重組人胰島素相比，皮下吸收速度更快，起效快[5,6]。與預混人胰島素相比，門冬胰島素30有以下幾方面優勢：

（1）降低血糖、改善糖化更加顯著

一項中國的薈萃分析了門冬胰島素30和預混人胰島素(30R或50R)治療的有效性和安全性，納入169項時長12周-26周的隨機對照試驗，共約1.3萬例患者。結果顯示，相比預混人胰島素，門冬胰島素30糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）較基線下降幅度更大（平均差異：-0.73%，95%CI：-1.01，-0.45，p＜0.01），隨訪結束時餐后2小時血糖（2h-PG）水平更低（未界定餐次的2h-PG，平均差異：-1.46mmol/L，95%CI：-1.66，-1.26，p＜0.01；早餐后2h-PG，平均差異：-1.55mmol/L，95%CI：-1.72，-1.38，p＜0.01；午餐后2h-PG，平均差異：-0.48mmol/L，95%CI：-0.69，-0.27，p＜0.01；晚餐后2h-PG，平均差異：-0.48mmol/L，95%CI：-0.69，-0.27，p＜0.01）[7]。

（2）低血糖發生風險更低

中國的薈萃分析結果顯示，門冬胰島素30較預混人胰島素低血糖風險降低，總體低血糖風險降低63%、夜間低血糖風險降低80%、重度低血糖風險降低76%[7]。另一項薈萃分析納入7項隨機臨床試驗，結果顯示，和預混人胰島素相比，門冬胰島素30重度低血糖風險降低55%（OR：0.45，95%CI：0.22-0.93，p＜0.05），夜間低血糖風險降低50%（RR：0.50，95%CI：0.38-0.67，p＜0.01）[8]。

（3）注射時間靈活，患者依從性更佳

一般而言，預混人胰島素建議在餐前30分鐘皮下注射，而預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射[4]。一項為期10周的開放、隨機交叉研究，納入了93例年齡≥65歲的2型糖尿病患者，對比每日2次門冬胰島素30餐前5分鐘內或餐后15-20分鐘注射的效果，結果顯示餐前或餐后注射門冬胰島素30血糖控制結果類似，餐后注射并沒有增加低血糖發生[9]。這也提示了門冬胰島素30注射時間更加靈活。一項來自中國天津的研究，入組約2.5萬例起始胰島素治療的T2DM患者，進行為期2年的用藥情況調查，評估患者應用胰島素的依從性和持久性。其中51.9%患者使用人胰島素作為胰島素起始治療方案，39.1%患者使用胰島素類似物作為胰島素起始治療方案。結果表明，起始胰島素類似物的患者治療依從性更好（調整后比值比aOR：1.07，p=0.036）[10]。這表明了使用門冬胰島素30，患者依從性更好。

（4）降低并發癥，節約醫療成本

一項研究評估了中國2型糖尿病患者從預混人胰島素轉用門冬胰島素30的短期和長期的成本效果，納入約一千名受試者。結果提示，中國2型糖尿病患者從預混人胰島素轉用門冬胰島素30治療后，治療24周，生命質量（EQ-5D效用值）提高0.034，總醫療成本降低749.13元。從30年的長期結果來看，大多數糖尿病并發癥的累計發病率有所降低，患者的預期壽命增加0.686年，質量調整生命年增加1.958QALYs，總直接醫療成本減少70252元，約減少25%[11]。另一項研究基于英國初級保健數據庫，結果表明達到類似的HbA1c水平，應用門冬胰島素30比預混人胰島素治療劑量更低，可能對醫療成本有重要影響[12]。

綜上所述，與預混人胰島素相比，預混胰島素類似物能更好地模擬生理性胰島素分泌，注射時間更加靈活，患者依從性佳，改善血糖控制的同時減少低血糖風險，也進一步降低并發癥發生和節約成本。在預混人胰島素一天2次注射療效不佳，或反復出現低血糖，或患者難以依從注射胰島素后需等待30分鐘方進食，可考慮調整為預混胰島素類似物一天2次注射[13]。

參考文獻：

1.母義明、趙家軍、朱大龍,人胰島素和動物胰島素的臨床使用專家意見.藥品評價,2014.11(15):p.8-10.

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3.馮紀立農,蘇青,,使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現狀.中糖尿病雜志,2011.19(10):p.746-751.

4.中華醫學會內分泌學分會,預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版).藥品評價,2016.13(9):p.5-11.

5.J S Freeman,Insulin analog therapy:improving the match with physiologic insulin secretion.J Am Osteopath Assoc,2009.109(1):p.26-36.

6.諾和銳?筆芯說明書（2015年版）.

7.崔張雪蓮,羅斌,等,門冬胰島素30與預混人胰島素治療中國2型糖尿病患者的meta分析.中國糖尿病雜志,2018.26(9):p.723-732.

8.J A Davidson,A Liebl,J S Christiansen,et al.,Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus:a meta-analysis.Clin Ther,2009.31(8):p.1641-51.

9.M L Warren,M J Conway,L J Klaff,J Rosenstock,and E Allen,Postprandial versus preprandial dosing of biphasic insulin aspart in elderly type 2 diabetes patients.Diabetes Res Clin Pract,2004.66(1):p.23-9.

10.L C Xiaoning He,Ke Wang,Haiya Wu,Jing Wu,Insulin adherence and persistence among Chinese patients with type 2 diabetes:a retrospective database analysis.Patient Prefer Adherence,2017.11:p.237–245.

11.衛陳曉平,李文艷,等,中國2型糖尿病患者從預混人胰島素轉用門冬胰島素30的成本效果分析.中華糖尿病雜志,2015.7(12):p.741-747.

12.W K Fakhoury,H Richter,and T E Christensen,Real-life dosage and clinical efficacy of biphasic insulin preparations in patients with type 2 diabetes.Adv Ther,2010.27(11):p.859-69.

13.《2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議》編寫委員會.2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議[J].中華糖尿病雜志,2018,10(2):97-102.