科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來
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有朝一日，腫瘤學(xué)家可能會利用患者的腸道微生物來提高治療效果。這一曾經(jīng)的設(shè)想，如今已經(jīng)走進(jìn)現(xiàn)實(shí)！我們的腸道非常重要，研究人員稱其為人類的‘第二’大腦。因?yàn)樵谀c道中存在數(shù)量約為100萬億的龐大細(xì)菌群！這些微生物的種類非常多，有2,000種不同的
有朝一日，腫瘤學(xué)家可能會利用患者的腸道微生物來提高治療效果。這一曾經(jīng)的設(shè)想，如今已經(jīng)走進(jìn)現(xiàn)實(shí)！
我們的腸道非常重要，研究人員稱其為人類的‘第二’大腦。因?yàn)樵谀c道中存在數(shù)量約為100萬億的龐大細(xì)菌群！這些微生物的種類非常多，有2,000種不同的細(xì)菌菌株或物種，編碼超過 300 萬個基因，產(chǎn)生數(shù)千種代謝物，共同調(diào)節(jié)人類宿主的許多功能 ，比如營養(yǎng)代謝、異生物質(zhì)和藥物代謝、維持腸道粘膜屏障的結(jié)構(gòu)完整性、免疫調(diào)節(jié)和抵御病原體等等，功能非常強(qiáng)大！
最令醫(yī)學(xué)屆驚喜的是，近五年，眾多里程碑式的研究進(jìn)一步表明，腸道菌群可能是改善癌癥治療的關(guān)鍵，也讓基于腸道微生物的療法可以幫助更多患者對免疫療法做出更好的響應(yīng)，這成為幾十年來癌癥治療的最大突破之一，也成為全球癌癥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
提升各類癌癥治療的效果，腸道菌群成為癌癥治療的全能“黑馬”
越來越多的重磅研究表明，腸道微生物可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的各項(xiàng)功能提高各類癌癥治療的效果，消除抗癌副作用，在癌癥的各種治療中發(fā)揮重要作用。
01
生存期提升超400%！益生菌提升免疫治療效果證據(jù)確鑿
2022年2月，一項(xiàng)發(fā)表在國際知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次證明了口服益生菌藥物制劑能夠改善癌癥患者的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，并增強(qiáng)患者的免疫治療反應(yīng)。
此項(xiàng)研究共納入30例尚未接受任何治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者，按照2:1的比例隨機(jī)分為益生菌制劑（CBM588）+O藥+Y藥組和O藥+Y藥組進(jìn)行治療。
結(jié)果顯示，聯(lián)合使用益生菌制劑CBM588，能夠極大改善mRCC患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和緩解率。
中位無進(jìn)展生存期（PFS）： O藥+Y藥組2.5個月VS益生菌制劑+O藥+Y藥組12.7個月，提高近400%！
客觀緩解率（ORR）：O藥+Y藥組20%VS益生菌制劑+O藥+Y藥組58%，提高近3倍！
CBM588是一種含有丁酸梭菌的益生菌制劑，能夠抑制腸道內(nèi)“壞菌”的生長、促進(jìn)腸道上皮組織細(xì)胞的再生和修復(fù)、恢復(fù)腸道中Akk菌等“好菌”的穩(wěn)態(tài)等。
我們期待這款益生菌制劑能夠獲得更多臨床數(shù)據(jù)，早日獲批上市助力癌癥治療。此外，國際制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma也已進(jìn)入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的協(xié)同作用。想了解更多腸道菌群調(diào)解最新進(jìn)展的病友請聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。
02
新發(fā)現(xiàn)！腸道菌群直接影響CAR-T細(xì)胞治療效果
2022年3月，另一項(xiàng)關(guān)于腸道菌群的研究再次登頂《Nature Medicine》。研究表明，不同的血液腫瘤患者對CAR T 細(xì)胞療法的反應(yīng)可能截然不同，這竟然取決于他們腸道微生物組的組成。
這項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn)來自全球知名的紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心和賓夕法尼亞大學(xué)的共同研究。
結(jié)果顯示：非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 患者如果在進(jìn)行CAR-T治療前接受過抗生素的治療，生存期會顯著降低并且不良反應(yīng)也會增加，這是因?yàn)榭股仄茐牧四c道菌群。
此外研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中特定細(xì)菌種類（即瘤胃球菌、擬桿菌和糞桿菌）豐度較高的患者更有可能對 CAR T 細(xì)胞治療產(chǎn)生更好反應(yīng)。
03
免疫治療新方向！糞便菌群移植竟能逆轉(zhuǎn)PD-1的治療！
糞菌移植物是從健康人身上采集的糞便樣本，然后將其移植另一個人體內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群。糞便移植可以采取幾種形式：藥丸，結(jié)腸鏡輸液或鼻腔輸液。
這其實(shí)不是一個新概念。早在公元前4世紀(jì)，中國醫(yī)書中就有使用糞便制劑治療胃腸道疾病的記錄 。有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗(yàn)表明，具有“有益”腸道微生物組的患者竟然顯示出對免疫治療的增強(qiáng)響應(yīng)。那么我們將“有益”菌移植到腫瘤患者體內(nèi)，是否就能增強(qiáng)免疫治療的效果了呢？
2020年12月10日，以色列特拉維夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Gal Markel教授的研究小組發(fā)表在Science雜志上的一篇重磅研究結(jié)果證實(shí)：對PD-1治療無響應(yīng)的患者，接受了糞菌移植后，再接受PD-1的治療，竟出現(xiàn)了神奇的逆轉(zhuǎn)，兩名晚期患者達(dá)到完全緩解！腸道菌群真的能增強(qiáng)免疫治療的效果！詳情點(diǎn)擊：“真香”！免疫治療新方向！糞便菌群移植竟能逆轉(zhuǎn)PD-1的治療！
04
《Scientific Reports》：腸道菌群降低化療副作用，提高化療效果
根據(jù)既往的研究，各種特定的微生物群會影響各種常規(guī)化學(xué)療法的功效，此外化療引起的某些副作用通常非常嚴(yán)重，患者無法接受足夠劑量的化合物或足夠的治療時間，而最近的研究表明腸道微生物可以顯著降低化療的副作用，增加患者的耐受性，從而達(dá)到更好的治療效果。
近期發(fā)表在權(quán)威的期刊Scientific Reports上一項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)接受化療藥物的試驗(yàn)小鼠會同時發(fā)生以下幾種反應(yīng)：
腸道細(xì)菌和組織發(fā)生了變化；
血液和大腦顯示出炎癥跡象；
行為出現(xiàn)疲倦和認(rèn)知受損。
這項(xiàng)研究是第一個研究化療與身體出現(xiàn)的各種變化的研究，研究的結(jié)論指出：調(diào)節(jié)腸道菌群不僅可以平息化療的惡心和腹瀉等常見副作用，還可以減緩癌癥幸存者常見的一些不良反應(yīng)。原文鏈接：腸道菌群竟然可以對抗癌癥化療的副作用！這幾類益生菌要補(bǔ)起來！
05
增加T細(xì)胞療法的成功率，促進(jìn)腫瘤萎縮！
研究證實(shí)，腸道菌群可以有效提高抗腫瘤過繼性T細(xì)胞療法回輸?shù)某晒β省Ｓ每股販p低宿主腸道菌群，會顯著降低腫瘤抑制作用。給試驗(yàn)小鼠輸注含微生物配體血漿，可以增強(qiáng) CD8+ 細(xì)胞激活，促進(jìn)腫瘤萎縮。
如何通過飲食及治療調(diào)節(jié)腸道菌群？
研究人員發(fā)現(xiàn)，每個人體內(nèi)的菌群數(shù)量，種類都是完全不同的。而正常人體內(nèi)的腸道菌群和癌癥患者體內(nèi)的菌群更是天壤之別。
值得注意的是，癌癥療法（例如化學(xué)療法和放射療法）可能會破壞腸道菌群。科學(xué)家正在研究益生菌是否可以幫助接受癌癥治療的人重新平衡菌群。例如，一些研究表明，益生菌可以減少接受化療的肺癌患者和接受結(jié)腸癌手術(shù)的人的腹瀉。 那么癌癥患者究竟該如何調(diào)節(jié)腸道菌群呢？大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解更多調(diào)節(jié)方式。
目前國際上研究較多，有理論基礎(chǔ)支持的調(diào)節(jié)腸道菌群的方式有三種：
01
飲食和益生元調(diào)節(jié)
在飲食中添加益生元或益生菌補(bǔ)品可能是改善腸道健康的好方法。
食用富含纖維的營養(yǎng)食品以及新鮮的水果和蔬菜，可以幫助增強(qiáng)腸道內(nèi)已經(jīng)存在的有益細(xì)菌或“好細(xì)菌”。這些食物被稱為益生元食品。
2017年的研究表明，益生元可能有助于益生菌對某些環(huán)境條件（包括pH值和溫度變化）更加耐受。這些益生元食物能夠增強(qiáng)腸道的健康：
益生菌是指有利于腸道健康的菌群。一些研究表明，服用益生菌可以支持健康的腸道微生物組，并且可以預(yù)防腸道炎癥和其他腸道問題。
為了增強(qiáng)腸道中的有益菌群，有些人選擇服用益生菌補(bǔ)品。這些在保健食品商店，藥店和網(wǎng)上都能購買到。
值得注意的是，益生菌的具體菌株千差萬別，不同的益生菌菌株和藥物的相互作用又各不相同，尤其是對于腫瘤患者來說，有些可以協(xié)同增強(qiáng)治療效果，有些則會阻礙藥效發(fā)揮。所以大家切不可胡亂服用益生菌，要聽主治醫(yī)生指導(dǎo)或咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部做腸道菌群狀態(tài)的檢測之后在判斷需要補(bǔ)充哪類菌株。
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腫瘤治療“全能黑馬”登場！腸道菌群竟然能夠提升放療，化療，免疫治療的成功率！
02
下一代活性生物制品-個體化腸道菌群調(diào)節(jié)
一些研究表明癌癥患者對PD1 / PDL1的反應(yīng)受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。從這些研究中，發(fā)現(xiàn)至少三個菌種（雙歧桿菌，黏液曲霉，費(fèi)氏桿菌）在PD-1的免疫治療中發(fā)揮免疫佐劑的作用，可以提高免疫治療的效果。因此，將單個或多個細(xì)菌類群納入到治療中是調(diào)節(jié)腸道菌群的新概念。
目前，有一些臨床試驗(yàn)正在把這種調(diào)節(jié)腸道菌群的策略應(yīng)用于癌癥免疫療法。使用的活性生物制品也從簡單微生物到復(fù)雜，比如單菌株的干預(yù)到50個及以上的細(xì)菌類群和菌株的聯(lián)合體。
1.CBM588（丁酸梭菌的結(jié)晶形式）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ CPI ）治療的聯(lián)合療法。這種細(xì)菌會產(chǎn)生丁酸，這是一種短鏈脂肪酸，被認(rèn)為可以促進(jìn)某些雙歧桿菌的生長，而雙歧桿菌是在響應(yīng)者的微生物組中發(fā)現(xiàn)的一類。
2.Vedanta Biosciences 開發(fā)了 VE800，這是一種11 種細(xì)菌菌株的純化、冷凍干燥混合物，可以激活產(chǎn)生干擾素-γ 的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞 。它正在與 CPI 納武單抗聯(lián)合用于晚期結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤患者的測試。
3.美國馬薩諸塞州劍橋的Seres Therapeutics正在測試另一種細(xì)菌聯(lián)合候選藥物 SER-401，用于與 nivolumab 聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。SER-401 包含從健康的人類供體糞便中分離和純化的菌株，將在 8 周內(nèi)每天給予，從 CPI 開始之前開始并繼續(xù)進(jìn)行。
4.國際制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進(jìn)入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的協(xié)同作用。這項(xiàng)I / II期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（NCT03637803）由全美排名第一的癌癥中心--MD安德森癌癥中心開展，將招募多達(dá)132名患有各種類型實(shí)體瘤（非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，膀胱癌或黑色素瘤）的患者.我們也期待這款益生菌能夠早日實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，順利上市造福患者。
03
糞菌移植（FMT）
糞菌移植物是從健康人身上采集的糞便樣本，然后將其移植另一個人體內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群。糞便移植可以采取幾種形式：藥丸，結(jié)腸鏡輸液或鼻腔輸液。
這其實(shí)不是一個新概念。早在公元前4世紀(jì)，中國醫(yī)書中就有使用糞便制劑治療胃腸道疾病的記錄 。有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗(yàn)表明，具有“有益”腸道微生物組的患者竟然顯示出對免疫治療的增強(qiáng)響應(yīng)。如美國目前正在測試一種名為 MTP101 的糞菌移植藥丸，與 CPI durvalumab 相結(jié)合，以治療非小細(xì)胞肺癌。與 Vedanta 和 Seres 候選藥物相比，MTP101 是從健康供體糞便材料中純化和冷凍干燥的完整微生物組。
除此之外有許多飲食干預(yù)研究正在進(jìn)行，因?yàn)榫退憬邮芷渌c道菌群調(diào)控策略（如FMT或活性生物制品），飲食調(diào)整與良好的治療效果也有潛在相關(guān)性，能維持并促進(jìn)移植的微生物發(fā)揮最佳功能。未來，將糞菌移植、活性益生菌定制品、飲食及益生元等多種策略整合歸一，可以真正實(shí)現(xiàn)對腸道菌群的個體化“精準(zhǔn)”調(diào)控。這也是未來癌癥治療的新方向。
馬書東