劉女士近期診斷出了類風濕關節(jié)炎，醫(yī)生開的藥物中有一種是甲氨蝶呤，劉女士看了一下藥物說明書，不良反應一欄占了很多行，有胃腸道反應、肝功能損害、腎臟損傷、肺損傷、骨髓抑制等多個方面，劉女士看完嚇的面色大變：這藥毒性這么大，真的能治病？事實上，甲

劉女士近期診斷出了類風濕關節(jié)炎，醫(yī)生開的藥物中有一種是甲氨蝶呤，劉女士看了一下藥物說明書，不良反應一欄占了很多行，有胃腸道反應、肝功能損害、腎臟損傷、肺損傷、骨髓抑制等多個方面，劉女士看完嚇的面色大變：這藥毒性這么大，真的能治病？

事實上，甲氨蝶呤不但能治療類風濕關節(jié)炎，還是諸多類風濕診療指南推薦的首選抗風濕藥。這是怎么回事呢？讀完本文您就能了解到答案！

（一）甲氨蝶呤——類風濕首選抗風濕藥

中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的《中國類風濕關節(jié)炎診療指南（2018 年版）》推薦：

RA 患者一經確診，應盡早開始傳統(tǒng)合成 DMARDs 治療。推薦首選甲氨蝶呤單用（1A）。 存在甲氨蝶呤禁忌時，考慮單用來氟米特或柳氮磺吡啶（1B）。

甲氨蝶呤是 RA 治療的錨定藥。一般情況下， 2/3 的 RA 患者單用甲氨蝶呤，或與其他傳統(tǒng)合成 DMARDs 聯(lián)用，即可達到治療目標。

甲氨蝶呤對類風濕關節(jié)炎有何作用？

在類風濕關節(jié)炎患者體內，淋巴細胞不受控制的異常增殖，甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶從而降低四氫葉酸的形成并阻斷DNA合成，有效抑制滑膜細胞及免疫炎性細胞的增殖，發(fā)揮免疫抑制、抗炎、抗風濕的作用。

甲氨蝶呤之所以被推薦首選使用，一是其具有直接抗炎和很強的免疫抑制作用，早期使用強效的抗風濕藥，有利于類風濕病情控制，降低類風濕致畸、致殘的發(fā)生；二是甲氨蝶呤副作用雖然多，但小劑量使用很少發(fā)生嚴重副作用。

所以，甲氨蝶呤是治療類風濕關節(jié)炎療效確切的錨定藥，這一點毋庸置疑！

（二）甲氨蝶呤的這些不良反應需監(jiān)測

甲氨蝶呤的不良反應確實多，說明書上排列了數行，詳情參見下圖：

在這些副作用中，胃腸道反應是最常見的，脫發(fā)、皮疹等也較為常見，大多數不良反應是短暫且較輕的，因此不必“杯弓蛇影”，輕易改變或中斷治療。但有些不良反應不能忽視，比如肝毒性、肺受累、腎損傷、生殖功能減退等，在大劑量使用甲氨蝶呤的情況下容易發(fā)生，并可對患者造成不可逆的損傷。

為了規(guī)避嚴重藥物不良反應，存在肝、腎功能損害者，孕婦，對甲氨蝶呤嚴重過敏者不宜使用甲氨蝶呤。采用穿刺治療，有局部或全身感染病灶、高血糖不受控等穿刺治療禁忌者，不宜穿刺治療。

為了減少不良反應，類風濕關節(jié)炎要小劑量使用甲氨蝶呤。推薦的用法是：每周5~15mg，一次性口服，也可靜脈注射或肌內注射。也有學者建議，從每周2.5~5mg開始，逐漸加量，遞增至每周15mg。

在使用甲氨蝶呤的過程中，類風濕關節(jié)炎患者要做好肝腎功能監(jiān)測。

（三）葉酸——甲氨蝶呤的用藥“拍檔”你用對了嗎？

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，通過干擾細胞內葉酸合成，從而抑制細胞增殖，達到免疫抑制的作用。合理地補充外源性葉酸，不但可以降低口腔黏膜損傷等不良反應，還不會影響治療的效果。

有些患者會吐槽，我每天也吃了葉酸啊，為啥口腔潰瘍沒啥變化？合理補充葉酸要做到以下兩點：

• 時機——有些人把葉酸和甲氨蝶呤一起吃，其實是不合適的。根據《甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用專家共識（2018年）》推薦，葉酸應該在服用甲氨蝶呤24小時之后一次性補充，比如周一服用甲氨蝶呤，那么周二再服用葉酸，每周一次即可。
• 劑量——市面上的葉酸通常有兩種規(guī)格，一種是0.4mg/片，通常是用于孕婦補充葉酸，另一種是5mg/片，類風濕患者應選擇5mg的劑型，一周補充一片即可。

（四）甲氨蝶呤無效或禁忌時如何用藥

最后一部分我們來聊聊，甲氨蝶呤治療無效或患者存在甲氨蝶呤禁忌時，該怎么辦。

目前類風濕關節(jié)炎的治療策略，推薦新確診的患者優(yōu)先使用甲氨蝶呤，如果存在甲氨蝶呤禁忌，則改為單用柳氮磺吡啶或來氟米特。如單用甲氨蝶呤、來氟米特等藥物效果不好，則要考慮聯(lián)合用藥，不存在預后不良的患者，可以考慮甲氨蝶呤+來氟米特或甲氨蝶呤+羥氯喹等組合，預后不良的患者，則要考慮甲氨蝶呤+生物制劑或JAK抑制劑。

總體來講，甲氨蝶呤仍然是使用最廣的類風濕藥物，在我國，甲氨蝶呤的使用率約為55.9%，實際上仍處于較低的水平，甲氨蝶呤的價格是很便宜的，造成這種情況的原因，主要和延誤診治多有關，我們風濕免疫科醫(yī)生寫科普文章，也就是為了讓患者少走彎路，幫助患者朋友正確就醫(yī)！