科技改變生活 · 科技引領未來
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疫情時代，誰最掙錢？輝瑞、科興等全球普遍接種的幾款新冠疫苗都創下百億美元級的銷售額。其中輝瑞mRNA疫苗全球銷售額已達368億美元，莫德納mRNA疫苗達177億美元。至于新冠治療藥物，賣得最好的不是吉利德，不是禮來，而是名不見經傳的一家藥企
疫情時代，誰最掙錢？
輝瑞、科興等全球普遍接種的幾款新冠疫苗都創下百億美元級的銷售額。其中輝瑞mRNA疫苗全球銷售額已達368億美元，莫德納mRNA疫苗達177億美元。
至于新冠治療藥物，賣得最好的不是吉利德，不是禮來，而是名不見經傳的一家藥企。
2021年，再生元的新冠病毒雞尾酒中和抗體REGN-COV2收入為75.74億美元，高于瑞德西韋的55.6億美元，也遠高于禮來中和抗體的22.39億美元。
這是一家有傳奇色彩的生物制藥企業：創業20年，才有一款產品上市。這20年里，再生元完全依靠自研，不靠引進、不靠并購，完全靠著一股執念繼續。
如今成立30多年了，再生元收入重頭只靠三款重磅藥品。
耐得住科研的寂寞，用長時間的技術積累換取市場的認同和同行的尊重。這才是biotech公司應有的態度。
做基因泰克沒做過的
1988年，美國紐約。34歲的倫納德·施萊弗拒絕了導師的再三挽留，辭去康奈爾大學醫學院的教職，創辦了再生元。
帶著美林投資提供的100萬美元啟動資金，施萊弗找到了“同輩中最優秀”的青年學者喬治·雅克波羅斯。28歲的雅克波羅斯剛從哥倫比亞大學拿到醫學和免疫學博士雙學位，導師很器重他，認為他的學術之旅“前途無限”。
當時，在美國創辦一家biotech還是有難度的事情。創業對生活和科研條件優越的美國學術界來說，是件吃力不討好的事情。施萊弗看中雅克波羅斯，是因為雅克波羅斯的父親不希望自己才華橫溢的兒子“選擇一份低薪職業”。
最終，兩人一拍即合，開始招兵買馬。幾個月后，一位迫于生計的物理學家愿意轉來生物行業試一試。兩年后，再生元終于組建起了核心研究團隊。
再生元公司英文為Regeneron，取自regenerate（使……再生、革新）和neuron（神經元）兩個單詞，意為“使神經元再生”。
施萊弗最初想研發神經系統藥物，因為他看到，基因泰克的研發管線里面并沒有神經系統藥物，他想做差異化競爭。
神經性系統疾病包括的范圍比較廣，開發難度也大，比如阿爾茲海默癥，已經被發現了100多年，但到現在人們都沒有弄清它的發病原因。
1989年，再生元在紐約州的威徹斯特建立了一個占地1萬平方英尺的大型實驗室，開始從事神經生長因子的研究。很快，再生元的研發團隊接連發現了腦源性神經生長因子和睫狀神經營養因子兩項突破。
相關研究成果在《科學》雜志發表后，安進看中再生元，投資了1500萬美元的可轉換優先股。
1991年，再生元成功年登陸納斯達克，募集資金達9160萬美元。當年美國共有121家biotech上市，累計融資金額38億美元，再生元拿到的錢是平均數的3倍。
拿到錢后，再生元干勁十足，開始研發肌萎縮側索硬化癥（ALS）藥物，也就是“漸凍癥”。沒想到在3年的研發后，再生元失敗了。1994年，再生元的睫狀神經營養因子和腦源性神經生長因子兩個項目都沒成功通過臨床試驗：一個不安全，毒副反應導致患者死亡；另一個則療效不佳。
接連兩次受挫，讓再生元陷入成立以來的最大經營危機，一度只能依靠裁員止損。
第一個爆款
2013年，《福布斯》雜志的記者在再生元總部參觀時，見到了雅克波羅斯本人。這位科學天才看起來像是個“住在實驗室的人”：滿臉胡茬、系襯衫的腰帶上破了個洞，辦公室的白板上寫滿了東西，甚至還有孩子們來看他時的留言。
雅克波羅斯的忙碌其實并不讓人意外，此時的再生元剛剛推出了成立以來的第一個爆款產品眼科藥物阿柏西普。
1990年代，失敗的不只是再生元。
同時期美國的生物科技公司也紛紛遭遇來自市場的質疑。當時臨床失敗、產品銷售額不及預期者比比皆是。就以敗血癥為例，在此折戟的明星biotech少說也有5、6家。美國的第一批生物科技公司沒能兌現自己當初的業績承諾。
投資人們不得不開始反思：自己這一只腳到底是踏上了前沿科技的列車，還是看不到盡頭的金錢黑洞。
但在最難的日子里，再生元也沒有放棄自己搞研發。那位《福布斯》記者后來回憶道：施萊弗一直在保護雅克波羅斯免受來自投資者的詰責，他相信自己這位搭檔的才華，認為他做出成果“只是時間的問題”。
1995年，施萊弗為再生元請來了另一位“大佬”坐鎮：原默沙東CEO瓦格洛斯。他曾掌權默沙東10年，讓公司營收突破了百億美元大關，并以“700萬美元的低價”，為中國送來乙肝疫苗。
瓦格洛斯重整了再生元的研發格局。他認為，再生元對人體細胞的研究非常有優勢，不應將管線局限在神經系統疾病領域。這一指導思路下，再生元2008年拿出了罕見病藥物Arcalyst。這是公司創業20年后正式上市的首款產品，是一款治療復發性心包炎的藥物。
2011年底，再生元終于打開了財富大門：再生元出技術，拜耳出錢開發的阿柏西普上市了。
阿柏西普主要用于治療濕性黃斑變性，直接競爭對手是基因泰克研發的雷珠單抗。施萊弗在創業之初不想和行業老大基因泰克正面對碰，如今過去20多年，再生元有了叫板的底氣。
阿柏西普上市第一年就賣出了8個多億美元，到2021年其市場占比已接近50%，全球銷售額達到93.85億美元。而如今歸入諾華手中的雷珠單抗，2021年銷售額只有35.1億美元。
數據來源：再生元年報
可以說，阿柏西普真正救了再生元。2011年是再生元上市的第20個年頭，公司的財務報表上，凈利潤一欄依然是負數。直到阿柏西普上市的2012年，再生元的業績才開始一路水漲船高，2021年營收達到160.72億美元，已躋身行業頭部。
數據來源：同花順iFinD
不論科學家和投資人，連續20年的蟄伏都是難以忍受的。
持續輸出的能力
對于創新藥企業來說，如果只是想獲得市場的認可和關注，一個爆款或許就能實現。但想要長期發展，這還遠遠不夠。
施萊弗和雅克波羅斯顯然都明白這個道理。在搞研發這件事上，再生元一直有兩個特點：只做自研，以及開發平臺。
公司成立的前34年里，再生元沒有做過一項收購，而是憑借技術優勢，采取與拜耳、賽諾菲、羅氏等大企業合作開發的策略。這使得再生元在解決了研發資金問題的同時，也能拿到這些合作伙伴在授權地區的銷售分成。
以其與拜耳合作的阿柏西普為例，雙方達成協議：美國市場由再生元自己負責，而美國以外的市場則交給了拜耳，而這部分的銷售利潤由兩家企業平分。2021年，阿柏西普美國以外市場的銷售額已達36億美元，占到總銷售額的40%左右。
再生元的平臺策略則相當成功，Trap、Veloci兩大技術平臺，基本能夠覆蓋藥物開發的整個流程。換句話說，這公司做藥是由面到點，相當于解決了“底層技術”的問題，并將其應用到多款產品的研發工作中，從而降低研發成本。
新藥研發九死一生。《福布斯》雜志曾統計，大部分藥企在每款藥物上投入的研發費用平均在43億美元左右，而再生元的成本投入只有7.36億美元。
再生元與賽諾菲聯合研發的度普利尤單抗就是由公司的研發平臺孵化出來的。這款產品主要用于治療特應性皮炎，2021年時其全球銷售額達62億美元，同比增長53%。
再生元對“平臺”的探索顯然還不止于此。2014年，再生元創立遺傳學研究中心，并與諸多biotech公司在基因療法、RNAi療法、基因編輯、CAR-T等領域開展合作。
2020年，再生元與“基因編輯三巨頭”之一杜德娜合作，與她創立的Intellia Therapeutics公司合作開發利用CRISPR-Cas9技術的基因治療療法，開發對A型和B型血友病的藥物。
再生元也開始打破自己悶頭研發的傳統。今年4月19日，再生元宣布以2.5億美元的總金額收購從事新型癌癥免疫開發的Checkmate Pharmaceuticals。再生元稱，這筆收購將拓展公司在“難治癌癥潛在療法中的研發能力”。
但無論是合作還是收購，再生元始終未曾偏離技術、研發探索這條軌道。雅克波羅斯曾在2013年表示，公司一直以來做的每一件事都是“相互聯系的”，“我們未曾改變過方向，只是將它們提升至一個更高的水平而已”。
當下，美國biotech所經歷的跌宕正在中國上演。在經歷了政策鼓勵、資本助推等一系列高昂情緒之后，市場對待中國醫藥行業的態度開始變得審慎。洗牌在即，誰能活下來成為最令外界好奇的新問題。
中國的biotech故事，也需要這樣實力疊加堅持，再等待一個幸運
何夕東