小細胞肺癌一線含鉑雙藥化療通常緩解率很高，但一段時間后腫瘤就卷土重來，目前小細胞肺癌的二線治療選擇很有限，效果也不好。近日JTO發表了氨柔比星+K藥二線治療小細胞肺癌單臂II期研究，研究結果顯示氨柔比星+K藥的客觀緩解率達52%，中位總生存

小細胞肺癌一線含鉑雙藥化療通常緩解率很高，但一段時間后腫瘤就卷土重來，目前小細胞肺癌的二線治療選擇很有限，效果也不好。近日JTO發表了氨柔比星+K藥二線治療小細胞肺癌單臂II期研究，研究結果顯示氨柔比星+K藥的客觀緩解率達52%，中位總生存期達10.6個月，顯示出優于過往治療方案的潛力。

氨柔比星是何方藥物？

氨柔比星是第三代蒽環類化療藥和有效的拓撲異構酶II抑制劑，目前僅在日本獲批，適應癥為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。先前的III期研究顯示氨柔比星二線治療小細胞肺癌相比標準藥物拓撲替康可顯著提高客觀緩解率（31.1%VS 16.9%），但在總體人群中并不能延長總生存期，然而在鉑難治復發患者中氨柔比星組的生存期相比拓撲替康有所改善（6.2個月 VS 5.7個月）。

不良反應方面氨柔比星與拓撲替康相似，主要為血液學毒性，但除≥3級中性粒細胞減少性發熱和感染發生率較高外，≥3級的中性粒細胞減少、血小板減少、貧血的發生率以及輸血率均低于拓撲替康。

氨柔比星+K藥無進展生存期4個月

研究納入25例一線含鉑化療后復發且未接受過免疫治療的小細胞肺癌患者，其中88%（22例）為最后一劑含鉑化療后90天內復發的（鉑難治復發），多數患者PD-L1陽性。

氨柔比星劑量為40 mg/m2，每3周為一個周期，每周期的第1-3天靜脈滴注。

K藥（帕博利珠單抗）劑量為200mg，每3周一次靜脈滴注。

圖一 患者基線特征

結果患者的客觀緩解率（ORR）為52%，有1例完全緩解，中位無進展生存期（PFS）4個月，1年無進展生存率14.4%，中位緩解持續時間（DOR）4.3個月，中位總生存期（OS）10.6個月，1年生存率45.2%。

事后分析顯示，腫瘤PD-L1 表達CPS ≥ 1%的患者相比CPS<1%或無法評估的患者ORR更高 (58% vs. 33%)，中位PFS更長(4.4個月 vs. 3.0 個月, hazard ratio [HR] 0.73, 95%CI: 0.25-1.91)，但差異未達統計學顯著性。

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的PD-L1表達3+的患者相比TIL 1+、2+或無法評估的患者ORR更高(69% vs. 33%)，中位PFS更長 (5.5個月 vs. 3.0 個月, HR 0.57, 95%CI: 0.24-1.34)，但差異同樣未達統計學顯著性。

圖二 a 腫瘤變化瀑布圖 b 腫瘤緩解時間

觀察到血液學和胃腸道不良事件（AE）：在25例患者中，有15例（60％）患者出現≥3級中性粒細胞減少癥，3例（12％）出現3級貧血，3例（12％）出現≥3級血小板減少。4例患者（16％）出現發熱性中性粒細胞減少癥。3例（12％）出現肺炎，但均為1級或2級。

免疫相關的AE：5例（20％）出現甲狀腺疾病，1例（4％）持續腎上腺功能不全。所有出現不良反應的患者都得到了適當的處理。沒有與治療有關的死亡。

總的來說不良反應與單藥氨柔比星相似。

小細胞肺癌二線治療仍待突破

雖然美國FDA去年批準了化療藥lurbinectedin用于小細胞肺癌二線治療，但其用于鉑難治患者的療效依然很低（ORR：22.2%，中位PFS：2.6個月），而在III期臨床研究中lurbinectedin聯合多柔比星對比臨床醫生選擇的化療方案，總生存期無改善，這更為lurbinectedin用于小細胞肺癌治療的前景蒙上陰影。

免疫治療聯合化療用于廣泛期小細胞肺癌一線治療取得了歷史性突破，這種免疫療法聯合其他療法的方案能否用于二線治療呢？中國有相應的探索，國產PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥阿帕替尼治療59例復發性小細胞肺癌，ORR為34%，中位PFS為3.6個月，其中31例鉑難治患者的療效未見降低。

最近發表的日本研究顯示氨柔比星聯合K藥治療鉑難治為主的復發性小細胞肺癌的ORR高達52%，中位OS達10.6個月，這是比較亮眼的數據，當然這只是一個單臂的研究，缺乏對照組，期待有更大規模的對照研究為小細胞肺癌二線治療帶來突破。

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參考資料：

Hiroaki Akamatsu et al. Pembrolizumab + amrubicin in patients with relapsed small-cell lung cancer: multi-institutional, single-arm phase II study.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100184