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成都西囡婦科醫(yī)院生殖免疫科東亞君撰寫上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科鮑時華審核圖片來源于網(wǎng)絡(luò)在上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科進修期間，每天都能遇到很多罕見案例，今天遇到的是一對親姐妹同時因為“復發(fā)性流產(chǎn)”來看診，我很好奇她倆的流產(chǎn)病因是否也一
成都西囡婦科醫(yī)院 生殖免疫科 東亞君 撰寫
上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 鮑時華 審核
圖片來源于網(wǎng)絡(luò)
在上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科進修期間，每天都能遇到很多罕見案例，今天遇到的是一對親姐妹同時因為“復發(fā)性流產(chǎn)”來看診，我很好奇她倆的流產(chǎn)病因是否也一樣？
姐姐：25歲
主訴：自然流產(chǎn)3次
現(xiàn)病史：
2016年，自然妊娠，孕50天，無胎心，結(jié)局：完全流產(chǎn)
2018年，自然妊娠，孕70天，胎心消失，結(jié)局：清宮
2020年，自然妊娠，孕70天，胎心消失，結(jié)局：清宮，曾用“孕酮，葉酸，優(yōu)甲樂”保胎治療。
既往史：無特殊
月經(jīng)史：月經(jīng)周期5-7/28-30天，量正常
家族史：母親曾自然流產(chǎn)2次，妹妹自然流產(chǎn)6次
體格檢查：身高166cm，體重54kg，BMI19.6，婦科檢查無特殊
“輔助檢查
遺傳因素：女方46XX，男方46XY，絨毛染色體未查
解剖因素：未見明顯異常
感染因素：陰性
內(nèi) 分 泌：
血糖：5.6-10.2-9.2-5.9-5.8
胰島素：15.01-62.73-79.79-50.87-38.12
性激素：FSH 6.94，LH4.78，E2 31.7，PRL 26.8，T0.17
甲狀腺：TSH 2.30，F(xiàn)T4 17.67，TPO-Ab <28.0，TG-Ab 155.20
血凝因素：同型半胱氨酸46.7，D-D 0.17，蛋白S+蛋白C+抗凝血酶III正常
免疫因素：抗心磷脂抗體，抗B2-糖蛋白抗體，狼瘡抗凝物，抗核抗體譜陰性；
T 63.21,TH 27.6 TS 29.79 ,CD4/CD8 0.93 ,NK 25.55,B9.72
其他指標：MTHFR TT型,葉酸：3.15,25- OHD：12.40 ,維生素B12:120.0；TG 1.06，CHO 4.44
男方因素：已查，報告未出。
“初步診斷
RSA-3，HHCY，IR，MTHFR TT，HT
妹妹：23歲
主訴：自然流產(chǎn)6次
現(xiàn)病史：
2016年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，結(jié)局：完全流產(chǎn)
2017年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，結(jié)局：清宮
2018年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，結(jié)局：完全流產(chǎn)
2019年，促排卵妊娠，孕54天，空孕囊，結(jié)局：完全流產(chǎn)
2020年，自然妊娠，孕56天，有胎芽，無胎心，結(jié)局：完全流產(chǎn)
2021年，自然妊娠，孕58天，空孕囊，結(jié)局：完全流產(chǎn)
既往史：無特殊
月經(jīng)史：月經(jīng)周期6/28天，量正常
家族史：母親曾自然流產(chǎn)2次，姐姐曾自然流產(chǎn)3次
體格檢查：身高164cm，體重 50kg，BMI 18.6，婦科檢查無特殊
“輔助檢查
遺傳因素：女方46XX，男方已查（報告未出），絨毛染色體未查
解剖因素：未見明顯異常
感染因素：陰性
內(nèi)分泌：
血 糖：4.9-6.3-6.5-6.4-5.9
胰島素：11.49-26.38-44.07-40.50-37.04
性激素：FSH 7.10，LH 4.0，E2 正常 ，PRL14
甲狀腺：TSH 2.18 ，F(xiàn)T4 16.54，TPO-Ab <15.0，TG-Ab <28
血凝因素：同型半胱氨酸9.5,D-D 0.35，蛋白S +蛋白C+抗凝血酶III 正常
免疫因素：抗B2-糖蛋白抗體 44.2（陽性）-14.0(弱陽性)，抗核抗體70.6（陽性），抗心磷脂抗體陰性，狼瘡抗凝物陰性；T70.90，TH32.83，TS32.33，CD4/CD81.02，NK20.76，B5.94
其他指標：葉酸：8.45,25- OHD：36.20 ，維生素B12：330.0 TG 0.50，CHO 3.41，MTHFR TT型
男方因素：已查，報告未出。
“初步診斷
RSA-6，IR，MTHFR TT，UCTD？APS？
病例分析
“復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的定義
2011年RCOG定義RSA為與同一配偶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上，妊娠24周前的胎兒丟失，包括生化妊娠，并強調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性；2012年ASRM定義為RSA為2次及2次以上的臨床妊娠丟失，明確排除生化妊娠，未強調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性及流產(chǎn)的孕周，而我國目前專家建議將連續(xù)發(fā)生流產(chǎn)2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為RSA，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠【1】。
研究顯示曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后流產(chǎn)的概率大約為40%～80%，如果不及時干預，不僅會給患者及其家庭帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，同時還將對患者的身心健康造成極大的影響。故有2次及以上的流產(chǎn)病史的患者，建議進行全面的流產(chǎn)病因篩查。而本次案例中姐姐自然流產(chǎn)3次，妹妹自然流產(chǎn)6次，無論從美國，歐洲及中國的指南均建議行全面的流產(chǎn)病因篩查后，再考慮備孕。
“復發(fā)性流產(chǎn)病因
復發(fā)性流產(chǎn)病因很多，目前已知主要的流產(chǎn)病因包括：遺傳因素、解剖因素、感染因素、內(nèi)分泌代謝因素、凝血因素、免疫因素、男方因素。
從目前兩姐妹初步篩查的結(jié)果可知，她們有相同的流產(chǎn)病因，比如MTHFR TT型，屬于遺傳因素，研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T位點TT純合子基因型比CC純合子基因型患者出現(xiàn)不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)風險高3.29倍，OR值為3.288，95％CI為1.340～8.065【2】。姐妹倆同時胰島素抵抗，屬于代謝因素，胰島素抵抗及糖耐量異常可能影響卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，對早孕期胎盤滋養(yǎng)層細胞也有直接毒性作用等【3】。
當然兩姐妹也是不同的流產(chǎn)病因，如姐姐同型半胱氨酸屬于易栓癥，系血凝因素，它導致流產(chǎn)的發(fā)病機理主要是：子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤梗死灶，導致子宮-胎盤循環(huán)血液灌注不良，增加復發(fā)性流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)的危險【1，4】。妹妹則是未分化結(jié)締組織病（UCTD），抗磷脂綜合征(APS)，主要考慮自身免疫因素，是由抗磷脂抗體與自身磷脂抗原相互作用引起的動靜脈血栓形成、動脈粥樣硬化、RSA、胎死宮內(nèi)等一系列癥狀的綜合征，APS的發(fā)病機制主要包括由APL與內(nèi)皮細胞、滋養(yǎng)層細胞、自然殺傷細胞等靶細胞上的自身抗原相互結(jié)合，進而產(chǎn)生炎癥相關(guān)因子，激活補體后的級聯(lián)反應為核心的機體免疫活動和損傷【5】。
“同病不一定要同治
從這二個案例中我們可以看出，親姐妹都是自然流產(chǎn)，但有不同的流產(chǎn)病因，所以我們給出的治療方案為：
姐姐：metformin 250mg tid, Folic acid 0.8mg qd, Calcium supplement 600mg qd, VitB12 0.5mg bid,VitB6 10mg bid. 用藥后復查相關(guān)異常指標，暫時避孕。
妹妹：metformin 250mg bid, Folic acid 0.8mg qd, Calcium supplement 600mg qd, HCQ 100mg bid.用藥后復查相關(guān)異常指標，暫時避孕。
因此，建議有復發(fā)性流產(chǎn)病史的患者應該在孕前進行全面病因篩查后，在醫(yī)生指導下備孕及保胎治療，而非人云亦云去盲目保胎。經(jīng)常門診遇到患者會問：“醫(yī)生，某某人保胎時用了肝素，免疫球蛋白，那我要不要用肝素，我要不要輸免疫球蛋白？”而我們的回答是：病因不同治療方案不同，你的問題不一定別人有，而別人的問題你不一定有，用藥不同。值得大家注意的是復發(fā)性流產(chǎn)的治療是“個體化治療”，不是千篇一律！
參考文獻：
1. 自然流產(chǎn)診治中國專家共識.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志.2020,36(11):1082-1090.
2. 毛郁蕾,李喜梅等.葉酸基因檢測對于不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)的應用價值.中國婦幼保健. 2021; 36(2): 361-364.
3. Ze-lian Li ,et.al. Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a meta-analysis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.2012;47(12):915-919.
4. 復發(fā)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識. 中華生殖與避孕雜志. 2021, 41(10): 861-875.
Simone Negrini et.al. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment. Clin Exp Med. 2017;17(3):257-267.
王悅