肺腺癌患者通常有EGFR基因突變，因此可以使用靶向藥物，包含第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼，第二代靶向藥物達(dá)克替尼和阿法替尼、第三代靶向藥物奧希替尼，但肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率很高，而腦轉(zhuǎn)移是患者不良預(yù)后的一個(gè)重要原因。AZD3759是一種新

肺腺癌患者通常有EGFR基因突變，因此可以使用靶向藥物，包含第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼，第二代靶向藥物達(dá)克替尼和阿法替尼、第三代靶向藥物奧希替尼，但肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率很高，而腦轉(zhuǎn)移是患者不良預(yù)后的一個(gè)重要原因。AZD3759是一種新型的具有高效入腦能力的EGFR突變靶向藥物，今天小編就跟大家解讀一下這個(gè)藥物的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

AZD3759有很好的血腦屏障透過(guò)能力，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌EGFR突變患者，新發(fā)布在國(guó)際權(quán)威雜志的文獻(xiàn)報(bào)道了該藥的I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了該藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。

這一臨床試驗(yàn)包含澳大利亞、韓國(guó)、臺(tái)灣、和美國(guó)的11個(gè)醫(yī)院，入組的皆為組織病理學(xué)確認(rèn)且存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。我?guī)Т蠹乙黄鹂纯磾?shù)據(jù)。

• 劑量遞增：29名患者在接受EGFR靶向藥物治療病情進(jìn)展后，開(kāi)始使用AZD3759治療，分別是每天兩次，每次50mg、100mg、200mg、300mg、或500mg。3名患者使用500mg的計(jì)量，其中2名出現(xiàn)劑量限制性毒性，2級(jí)的黏膜炎。

• 劑量延伸：該組包含38名患者，特征是出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)或者腦膜轉(zhuǎn)移的患者且從未進(jìn)行過(guò)EGFR靶向藥物治療，或者腦膜轉(zhuǎn)移但經(jīng)過(guò)其他EGFR靶向藥物治療的患者，患者使用的計(jì)量為200mg或300mg，每天兩次。

藥物相關(guān)毒性

在劑量延伸階段，也就是患者使用200mg或300mg的AZD3759，藥物相關(guān)的任何級(jí)別的皮膚、胃腸道疾病的概率是92%和76%，其中200mg劑量組的一名患者因副反應(yīng)而終止治療（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高），300mg劑量組的兩名患者因3級(jí)腹瀉和3級(jí)皮疹而停止治療。具體的副反應(yīng)和比例參見(jiàn)下表。

研究結(jié)果表明，使用AZD3759的計(jì)量推薦為200mg，每天兩次，這種劑量方式的安全性、副作用是可控的。

血藥濃度分布

AZD3759在血漿和腦脊液的分布呈現(xiàn)高度一致性，也就是血漿濃度升高，可以看到腦脊液的濃度也同步升高，表現(xiàn)出很好的血腦屏障透過(guò)率。而其類似物AZ1168則是血液濃度升高時(shí)，腦脊液的藥物濃度呈現(xiàn)滯后性，一條向下歪斜的直線。

臨床療效

劑量遞增階段主要評(píng)估AZD3759在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的控制，因?yàn)閯┝窟f增階段的患者都是使用EGFR靶向藥物進(jìn)展的，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的病灶，AZD3759的控制情況可能達(dá)不到預(yù)期。

21名患者中，11名患者的腫瘤病灶縮小（52%），有3名患者（14%的比例）被確認(rèn)為治療部分應(yīng)答（PR），還有3名（14%）的部分應(yīng)答患者沒(méi)有被確認(rèn)。有2名使用劑量200mg的患者的疾病控制時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月之久。

22名患者中的8名顱外病灶縮小，但是沒(méi)有確定的治療應(yīng)答。即AZD3759對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的控制活性更好，這是AZD3759的鮮明特點(diǎn)。

在劑量延伸階段，18名腦轉(zhuǎn)移的患者之前未接受任何的EGFR靶點(diǎn)藥物治療，評(píng)估顱內(nèi)病灶的控制情況，15名患者（83%的比例）對(duì)AZD3759治療產(chǎn)生客觀應(yīng)答，14名患者是部分應(yīng)答（PR），一名患者完全應(yīng)答（CR，所有可見(jiàn)病灶消失）。16名患者確定是病情得到了控制，占比89%。

再來(lái)看顱外病灶的控制情況，這18名一線使用AZD3759的患者，13名患者有可評(píng)估的治療應(yīng)答，其中11名部分應(yīng)答，2名患者完全應(yīng)答。17名患者的病情得以控制，占比達(dá)94%。

合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)和顱外病灶的應(yīng)答情況，對(duì)于之前從未接受EGFR靶向藥物的患者而言，AZD3759的一線使用可以達(dá)到65%的ORR（客觀緩解率），90%的DCR（疾病控制率）。

研究中有18名患者之前經(jīng)過(guò)EGFR靶向藥物治療且出現(xiàn)了腦膜轉(zhuǎn)移，其中4名患者有可評(píng)估的病灶，這4名患者中的一名對(duì)AZD3759的治療產(chǎn)生部分應(yīng)答。18名腦膜轉(zhuǎn)移的患者中的17名有顱外病灶，但是評(píng)估發(fā)現(xiàn)沒(méi)有對(duì)AZD3759產(chǎn)生積極的應(yīng)答，即該藥對(duì)顱外病灶的控制不比其他病灶好。

通過(guò)核磁MRI來(lái)評(píng)估腦膜的治療情況，5名患者（28%的比例）對(duì)AZD3759有了治療應(yīng)答，14名患者（占比78%）的病情獲得了控制，其中4名患者在研究時(shí)仍在繼續(xù)使用藥物治療。

從使用的劑量來(lái)看，AZD3759的300mg劑量，更有利于產(chǎn)生對(duì)軟腦膜轉(zhuǎn)移的控制。

總結(jié)一下，AZD3759的一期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出非常好的顱內(nèi)病灶的控制活性，該藥的使用劑量被推薦為200mg或300mg每次，每天兩次。AZD3759對(duì)顱外病灶的控制不比其他EGFR靶向藥物表現(xiàn)更好，但是對(duì)顱內(nèi)病灶的控制活性顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。

該臨床試驗(yàn)中的腦膜轉(zhuǎn)移患者可從AZD3759的治療中獲益，且300mg劑量似乎更能獲得更大的控制率。

有關(guān)該藥的數(shù)據(jù)就為大家解讀到這里，關(guān)于該藥和基因、靶向治療方面的知識(shí)，我們后期在聊。

參考文獻(xiàn)：

1、Yang Z,et al., AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases.Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172.

2、Ahn MJ,et al., Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Respir Med. 2017 Nov;5(11):891-902.