科技改變生活 · 科技引領未來
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2022年3月，根據“熱心腸因子”計算的30篇必讀文獻。酒精相關組織損傷（綜述+一圖讀懂）AnnualReviewofPhysiology——[19.318]①過度和頻繁飲酒與酒精相關組織損傷和病理改變有關，對多個器官系統具有顯著的不利影響
2022年3月，根據“熱心腸因子”計算的30篇必讀文獻。
酒精相關組織損傷（綜述+一圖讀懂）
Annual Review of Physiology——[19.318]
① 過度和頻繁飲酒與酒精相關組織損傷和病理改變有關，對多個器官系統具有顯著的不利影響；② 酒精和酒精代謝物介導的多器官損傷的主要機制包括氧化應激、炎癥和免疫代謝失調、腸道滲漏和微生態失調、細胞死亡、細胞外基質重塑、內質網應激、線粒體功能障礙和表觀遺傳修飾，這些機制相互交聯；③ 酒精介導的腸道微生態失調促進肝腦等器官的行為和生理功能異常改變；④ 此外，酒精會損害宿主的免疫防御機制，增加感染性疾病的發病率和死亡率。
【主編評語】
高危飲酒是造成全球衛生保健負擔的一個主要因素，并導致可預防的死亡和疾病，包括酒精成癮、酒精性肝病、心血管疾病、糖尿病、創傷性傷害、胃腸疾病、癌癥和胎兒酒精綜合癥。近期發表于Annual Review of Physiology的一篇綜述介紹了目前有關酒精誘導組織損傷的病理生理機制的認識，我們特別將配圖編譯為一圖讀懂，希望能助你長知識。（@臨床營養陳彬林）
【原文信息】
Alcohol-Associated Tissue Injury: Current Views on Pathophysiological Mechanisms
2022-02-10, doi: 10.1146/annurev-physiol-060821-014008
Nature：人腸道細菌的膽汁酸代謝物可調節TH17，或可影響IBD
Nature——[49.962]
① 通過體外培養篩選，鑒定出可將石膽酸（LCA，一種次級膽汁酸）轉化為3-oxoLCA并進一步轉化為isoLCA的人腸道細菌及細菌酶（3α-羥基類固醇脫氫酶（HSDH）和3β-HSDH）；② 與3-oxoLCA類似，isoLCA也通過結合并抑制RORγt的轉錄活性來減少TH17細胞分化，給小鼠定植產這2種代謝物的腸菌可降低TH17細胞水平；③ 在炎癥性腸病患者中，這2種代謝物及其生物合成所需的3α-HSDH基因的水平顯著降低，這些代謝物還與TH17細胞相關基因的表達負相關。
【主編評語】
腸道菌群調控腸道的免疫穩態，并影響宿主免疫細胞的發育和功能。此前研究表明，菌群的膽汁酸代謝產物3-oxoLCA可抑制輔助性T細胞17（TH17）的分化（查看文章），但尚不清楚哪些腸道細菌可以產生這種代謝物，3-oxoLCA與炎癥性腸病（IBD）等炎癥性疾病的關系也有待揭示。Nature最新發表的這項研究，對這些問題進行了探索，鑒定出能產生3-oxoLCA和另一種相關膽汁酸衍生物isoLCA的人類腸道細菌，揭示了其合成途徑中的關鍵細菌酶，闡釋了其對TH17調控的分子機制以及與IBD的相關性。這些發現拓展了人們對于腸菌-代謝物-宿主免疫相互作用的認知，強調了菌群衍生的膽汁酸代謝物在宿主免疫調控中的重要作用，為IBD等免疫疾病的治療帶來新啟示。（@mildbreeze）
【原文信息】
Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites
2022-03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04480-z
Nature：真菌對腸道炎癥的菌株特異性影響
Nature——[49.962]
① UC患者的結腸黏膜中，白色念珠菌（Ca）明顯增多；② 對分離菌的分析表明，人腸道Ca具有高菌株多樣性，其對免疫細胞的破壞力以及在小鼠腸道中誘導TH17和促炎免疫的能力具有菌株特異性；③ 機制上，高破壞力的Ca菌株通過分泌多肽毒素candidalysin（受Efg1-Ece1調控）促進腸道炎癥，且該作用依賴于IL-1β，阻斷其受體IL-1R可在小鼠中減輕疾病；④ 患者的Ca菌株誘導免疫細胞損傷和IL-1β表達的能力，而非念珠菌屬的豐度，可反映患者疾病程度。
【主編評語】
真菌是腸道菌群中不可忽視的成員。在包括炎癥性腸病（IBD）在內的多種疾病中，都發現了腸道真菌組成的變化。然而，真菌對宿主健康的影響及其作用機制，人們仍所知甚少。Nature最新發表的這項研究，通過真菌組測序、真菌的培養組學和基因組學、基于CRISPR-Cas9的真菌菌株編輯、體外免疫反應檢測和小鼠模型等方法，揭示了潰瘍性結腸炎（UC）患者腸道中的優勢真菌——白色念珠菌的菌株多樣性，及其對宿主腸道免疫調控的機制和菌株特異性，為研究IBD的疾病機理和治療方法提供了新視角。（@mildbreeze）
【原文信息】
Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease
2022-03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04502-w
Cell：黏蛋白唾液酸化增強腸道黏液屏障，促進與菌群和諧共生
Cell——[41.582]
① ST6唾液酸轉移酶在結腸杯狀細胞高表達，并可被微生物病原相關分子模式誘導；② ST6對黏蛋白MUC2的唾液酸化可阻礙細菌降解黏蛋白，維持腸道黏液屏障完整性；③ 在小兒IBD患者中鑒定出使ST6酶活受損的ST6基因變異；④ 引入患者的ST6變異使小鼠腸道黏液變薄、菌群入侵增加，對結腸炎更易感；⑤ 并引起腸道菌群失調，過量的丁酸積累抑制了腸干細胞增殖和腸上皮修復；⑥ 口服正常黏蛋白或用Foxo3（介導丁酸對腸干細胞的抑制作用）抑制劑治療，可改善St6缺陷小鼠的結腸炎。
【主編評語】
腸道黏液層構成了防止細菌入侵的第一道防線，也為菌群提供營養和棲息地，促進宿主-菌群共生。然而，宿主如何控制黏液屏障的完整性以及與菌群的共生關系，這其中仍有很多未知。Cell最新發表了美國NIH吳船團隊與合作者的研究，發現由唾液酸轉移酶ST6GALNAC1（ST6）介導的黏蛋白唾液酸化（一種糖基化修飾），可保護腸道黏液屏障（防止其被細菌降解），并調控腸道菌群穩態，從而影響宿主對腸道炎癥的易感性。這些發現強調了黏液屏障在宿主-菌群共生關系以及腸道炎癥性疾病發生發展中的重要性，為炎癥性腸病（IBD）等相關疾病的治療提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis
2022-03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.013
西湖大學Cell突破：超毒力艱難梭菌毒素如何損傷腸道？關鍵受體被鎖定
Cell——[41.582]
① 用CRISPR篩選等方法，確定TFPI是超毒力分支艱難梭菌表達的毒力因子TcdB2和TcdB4的受體；② 用冷凍電鏡解析TcdB4-TFPI復合物的結構，并發現TcdB受體結合區的殘基變異將TcdB劃分為2類，分別識別FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③ 敲除Tfpiβ（TFPI的一種同源異構體）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④ TFPI在腸隱窩高表達，用重組蛋白同時阻斷TcdB2/4與TFPI和CSPG4（腸上皮下細胞的TcdB受體）的結合，可有效中和其毒性、阻止對結腸上皮的損傷。
【主編評語】
艱難梭菌引起的腸道感染可導致腹瀉甚至嚴重的結腸炎，TcdB是艱難梭菌引發腸道疾病的主要毒力因子，有多個亞型，其中TcdB1/3/5以FZD為腸上皮受體，而對于致病性強的超毒力分支菌株表達的TcdB2/4，其腸上皮受體尚不明確。Cell最新發表來自西湖大學陶亮、李顏顏與團隊的研究成果，鑒定出組織因子途徑抑制物（TFPI，一種可存在于細胞表面的抗凝血蛋白）是TcdB2/4的受體，對TFPI-TcdB4互作進行了結構分析，在小鼠模型中揭示了TFPI的病生理意義，并表明其阻斷劑可保護小鼠抵抗艱難梭菌TcdB對腸上皮的損傷。這些發現揭示了艱難梭菌感染的新的致病機理，為其治療提供了新方法。（@mildbreeze）
【原文信息】
TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile
2022-03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.010
Cell：腸球菌中的強效細胞毒素
Cell——[41.582]
① 從全球的屎/糞/海氏腸球菌分離株中，鑒定出一個腸球菌屬成孔毒素家族（Epx）；② 結構研究顯示，Epx是小β桶成孔毒素的一個分支，以β桶為頂部結構域，形成同源八聚體孔；③ 全基因組CRISPR-Cas9篩選發現，MHC/HLA-I是Epx2/3的受體，Epx可結合人HLA-I以及馬、牛和豬（而非小鼠）的MHC-I；④ 暴露于促HLA/MHC-I表達的IFN-γ，使人細胞系和腸道類器官對Epx的毒性變得敏感；⑤ Epx2+ 屎腸球菌菌株通過Epx2的毒性，損傷人免疫細胞（PBMC）和腸道類器官。
【主編評語】
腸球菌是廣泛存在于人和其他動物腸道中的一類細菌，也是引起多重耐藥菌感染的禍首。然而，此前尚未在腸球菌屬中發現特異性靶向人類和動物細胞的強效蛋白類毒素家族。Cell最新發表來自哈佛醫學院Min Dong團隊與合作者的研究，發現并解析了腸球菌屬細菌中表達的一種新型成孔毒素家族，揭示了其結構特征、細胞受體和細胞毒性。（@mildbreeze）
【原文信息】
Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors
2022-03-07, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.002
王軍+陳義華NBT突破：用人工智能大規模挖掘人腸道菌群中的抗菌肽
Nature Biotechnology——[54.908]
① 結合3種自然語言處理神經網絡模型（LSTM、Attention和BERT），建立一個從序列數據中挖掘抗微生物肽（AMP）的流程，準確率>90%；② 將該方法用于人腸道宏基因組數據，結合宏蛋白質組數據過濾，以及與腸菌的相關性網絡分析，鑒定出241個候選AMP；③ 通過化學合成得到216個新型肽，證實其中181個（83.8%）有抗菌作用，這些AMP與已知AMP同源性低；④ 進一步篩選出其中的強效AMP，能通過不同機制有效抑制多重耐藥革蘭氏陰性致病菌，并在細菌性肺感染小鼠模型中驗證了3種AMP的有效性。
【主編評語】
抗生素耐藥菌（特別是多重耐藥菌）對人類健康造成嚴重威脅，亟需開發新的抗菌藥物。生物體（包括腸道微生物）產生的抗微生物肽（AMP）是研發新型抗菌藥物的彈藥儲備庫，但受限于已有技術，仍有大量AMP尚未被挖掘出來，人工智能（AI）算法在該領域中有很大的應用潛力。中國科學院微生物研究所王軍團隊與陳義華團隊合作在Nature Biotechnology發表最新研究，結合多種自然語言處理神經網絡模型，建立了能自主學習AMP序列特征從而挖掘鑒定新型AMP的AI方法，并用該方法從人腸道微生物組數據中挖掘出181個新型AMP，包括能在體內外有效抑制多重耐藥菌的強效AMP。總之，這項概念驗證研究不僅為研發抗菌藥物提供了大量的候選AMP，也為利用AI從宏基因組數據中挖掘功能肽提供了一個優秀的范例。（@mildbreeze）
【原文信息】
Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning
2022-03-03, doi: 10.1038/s41587-022-01226-0
Nature子刊：丁酸梭菌可增強免疫檢查點抑制劑對腎細胞癌的療效
Nature Medicine——[53.44]
① 29名未經治療的轉移性腎細胞癌患者隨機分組，在接受納武單抗+伊匹單抗治療的同時，其中19名患者每日口服CBM588；② 干預12周后，相比于對照組，CBM588組患者的腸道菌群中的雙歧桿菌屬豐度未顯著增加，但CBM588組應答患者的雙歧桿菌屬豐度顯著增加；③ 相比于對照組，CBM588組患者的無進展生存期顯著延長（12.7個月 vs. 2.5個月），客觀應答率非顯著地升高（58% vs. 20%）；④ 兩組之間的3級及4級不良事件發生率無顯著差異（50% vs. 52%）。
【主編評語】
CBM588是一種含有丁酸梭菌的活菌產品。Nature Medicine上發表的一項臨床1期研究結果，在29名轉移性腎細胞癌患者中發現，補充CBM588可增強納武單抗+伊匹單抗的療效，顯著延長患者的無進展生存期。（@aluba）
【原文信息】
Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial
2022-02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01694-6
Nature子刊：腸道菌群可影響黑色素瘤患者對PD-1單抗治療的應答
Nature Medicine——[53.44]
① 納入94名接受PD-1單抗治療的黑色素瘤患者；② 治療前（而非治療4個月后）的腸道菌群組成與治療一年后的臨床結局相關；③ 將新隊列與已發表的4個隊列的數據進行薈萃分析，放線菌門、毛螺菌科/瘤胃球菌科與較好的臨床應答相關，而革蘭氏陰性菌與炎癥腸道基因特征、血液中性粒細胞/淋巴細胞比值升高及較差的臨床應答相關；④ 毛螺菌科富集與較好的臨床應答相關，鏈球菌屬富集與較差的臨床應答相關，而兩者的富集均與免疫相關不良事件相關。
【主編評語】
Nature Medicine上發表的一項最新研究，在94名接受PD-1單抗治療的黑色素瘤患者中發現，治療前（而非治療后）的腸道菌群特征與臨床應答相關。綜合本研究中的隊列及已發表研究中的4個隊列進行薈萃分析，鑒定出以放線菌門及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集為特征的菌群與較好的臨床應答相關，而與系統性及腸道炎癥相關的革蘭氏陰性菌的富集與較差的臨床應答相關。另外，毛螺菌科及鏈球菌屬的富集分別與較好及較差的預后相關，并與不同的免疫相關不良事件相關。盡管菌群特征與患者對PD-1單抗的應答的關聯受到地理因素影響，基于多個隊列的菌群數據訓練的機器學習模型可預測不同隊列的患者對PD-1單抗的應答。（@aluba）
【原文信息】
Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1
2022-02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01698-2
Nature子刊：腸道菌群與免疫檢查點抑制劑的臨床反應相關
Nature Medicine——[53.44]
① 納入5個觀察隊列共165例晚期皮膚黑色素瘤患者，收集免疫檢查點阻斷治療（ICI）開始前的糞便樣本，進行宏基因組測序；② 將測序結果與之前發表的147個宏基因組樣本進行整合，發現腸道微生物組與ICI的響應相關，呈現隊列相關性；③ 機器學習分析證實微生物組與ICI的總體應答率和無進展生存率之間的聯系，同時也揭示了基于微生物組的特征在不同隊列中的重復性有限；④ 鑒定出一組與ICI應答相關的物種，但沒有一個物種可作為通用的生物標記物。
【主編評語】
腸道微生物組的組成與免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的臨床反應有關，但是與ICI臨床益處相關的特定微生物組特征還缺乏認知。Nature Medicine近期發表的文章，通過對晚期黑色素瘤患者接受ICI治療前的糞便樣本進行測序分析，同時整合之前發表的數據集，發現腸道微生物組的組成與ICI的臨床反應具有相關性，但是呈現隊列之間的差異性，沒有一個物種在所有隊列中是完全一致的。（@章臺柳）
【原文信息】
Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma
2022-02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01695-5
Nature子刊：腸道菌群或影響CAR-T的療效及安全性
Nature Medicine——[53.44]
① 納入228名接受CAR-T細胞治療的患者（137名NHL、91名ALL），約60%在治療前使用過抗生素；② 治療前4周內的抗生素治療與較短的總生存期及較高的神經毒性風險相關；③ 在包含48名患者的前瞻性隊列中，患者治療前的糞便菌群與健康對照有顯著差異；④ 患者治療前的糞便菌群中的特定細菌分類群及代謝通路與臨床結局相關，更高的瘤胃球菌屬、擬桿菌屬及糞桿菌屬的豐度與治療100天后的完全應答相關。
【主編評語】
接受CD19 CAR-T細胞治療后，約60%的患者可能復發，而約80%的患者可能經歷CAR介導的毒性。Nature Medicine上發表的一項隊列研究結果，發現CAR-T治療前的抗生素使用與較差的預后及毒性相關，并鑒定出了與CAR-T治療后應答相關的特定腸道細菌分類群及代謝通路。（@aluba）
【原文信息】
Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy
2022-03-14, doi: 10.1038/s41591-022-01702-9
Nature子刊：潰瘍性結腸炎患者的B細胞反應嚴重失調
Nature Medicine——[53.44]
① 納入三組UC患者（原始隊列、驗證隊列1和2分別有145、664、143例），進行單細胞測序（RNA/IgH基因）和蛋白質水平驗證；② 發現UC患者腸道黏膜B細胞區室重塑：幼稚B細胞和IgG+漿細胞擴增，多樣性、體細胞突變減少和成熟度降低；③ 從炎癥UC患者腸道分離出抗αvβ6整合素的自身反應性漿細胞；④ 腸道CXCL13+TPH細胞亞群擴增與致病性B細胞反應及腸道炎癥相關；⑤ 腸道體液免疫的變化也體現在循環中，即與UC活動性和并發癥風險相關的β7+PB/PC擴增。
【主編評語】
Nature Medicine近期發表的文章，通過對3個隊列的UC患者的B細胞進行單細胞RNA測序、單細胞IgH基因測序和蛋白水平驗證，揭示出UC患者體內B細胞反應處于高度失調狀態，提示我們B細胞在UC的病理發生中具有重要作用。（@章臺柳）
【原文信息】
Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity
2022-02-21, doi: 10.1038/s41591-022-01680-y
Nature Reviews：一文讀懂IBD中的S1P（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① S1P是一種廣泛表達的生物活性分子，可結合并激活多種細胞中表達的5種S1P受體，以調控多種生理功能；② 如S1PR1的激活與淋巴細胞遷移、T細胞調節、腫瘤生長及轉移等相關；③ 口服S1P調節劑已在多種免疫疾病進行了試驗；④ 非選擇性S1P激動劑fingolimod具有心臟毒性，促進了選擇性S1P激動劑的開發，如ozanimod及etrasimod在IBD治療中表現出了較好安全性及療效；⑤ 未來的S1P調節劑研究方向包括：與獲批生物制劑聯用、鑒定療效預測標志物等。
【主編評語】
免疫細胞遷移是腸道免疫應答的關鍵要素，并與IBD相關，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）在其中發揮重要調控作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了S1P代謝、S1P受體、S1P下游信號通路及S1P在免疫細胞遷移中的作用機制，并概述了幾種S1P調節劑在多種免疫疾病（尤其是IBD）中的療效、藥代動力學及安全性，最后討論了S1P調節劑在IBD治療中的未來研究方向。（@aluba）
【原文信息】
Sphingosine 1-phosphate modulation and immune cell trafficking in inflammatory bowel disease
2022-02-14, doi: 10.1038/s41575-021-00574-7
Nature Reviews：基于腸道菌群的疾病標志物（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 炎癥性腸病（IBD）和2型糖尿病（T2DM）之間存在一些共性，相關的腸道菌群及宿主處理細菌衍生代謝物的變化，是共同的潛在致病機制；② 通過悉生小鼠實驗和多組學研究，建立菌群紊亂與IBD或T2DM之間的因果關系；③ 疾病特生物標志物發現的挑戰包括確定變化的因果關系，理解疾病機制中的功能冗余、腸道菌群的地理和種族異質性；④ 識別疾病生物標志物，需要對特定菌株、其編碼基因和代謝產物進行大數據細化、測試和驗證。
【主編評語】
腸道菌群失調與多種人類疾病有關，包括2型糖尿病（T2DM）和炎癥性腸病（IBD）等。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的這篇長綜述，以T2DM和IBD為例，介紹了二者在病理和腸道菌群失調方面的共性特征，總結和評估了這兩種疾病的腸道菌群相關標志物以及不同研究間的異同，討論了包括代謝組學在內的菌群相關標志物的發現和應用，及其對研究疾病機理的意義。文章干貨很多，值得專業人士學習參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory and metabolic disorders
2022-02-21, doi: 10.1038/s41575-022-00581-2
一文讀懂菌群-T細胞互作（綜述）
Annual Review of Immunology——[28.527]
① γδ T細胞、黏膜相關恒定T細胞、NKT細胞通過菌群代謝產物識別特定菌群；② CD4+ T細胞及CD8+ T細胞通過TCR識別特定菌群抗原；③ 抗原呈遞細胞、腸道上皮細胞、天然淋巴細胞或腸神經系統對菌群信號的預加工幫助T細胞識別菌群信號；④ 菌群代謝產物調節T細胞分化，如短鏈脂肪酸作用于GPR43及GPR109a，以抑制HDAC，從而促進Treg分化；⑤ 菌群代謝產物調節T細胞代謝，如次級膽汁酸isoalloLCA增強氧化磷酸化及線粒體活性氧產生，從而促進Treg分化。
【主編評語】
Annual Review of Immunology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了各類T細菌亞群如何識別特定的菌群信號，概述了不同細胞類型如何對菌群信號進行加工處理并向T細胞呈遞，并討論了菌群及其代謝產物如何調節T細胞的分化與代謝。（@aluba）
【原文信息】
T Cell Responses to the Microbiota
2022-02-03, doi: 10.1146/annurev-immunol-101320-011829
Cell子刊：兩種免疫細胞有序分工，保護腸道抵御細菌感染
Immunity——[31.745]
① 檢測ILC和T細胞來源的IL-22在鼠檸檬酸桿菌感染小鼠過程中的作用；② 在感染的腸上皮細胞（IEC）中，ILC來源的IL-22激活STAT3，在感染早期（3-6天）短暫抑制致病菌生長；③ 在感染后期（7-13天），T細胞來源的IL-22持續強烈激活包括結腸隱窩在內的IEC中的STAT3，誘導宿主保護性轉錄組程序表達（包括抗菌肽、中性粒細胞招募趨化因子和粘蛋白相關分子）并限制IFN-γ誘導的促炎基因；④ T細胞特異性IL-22缺失導致病原體侵襲隱窩，增加死亡率 。
【主編評語】
IL-22有助于屏障部位的宿主保護，可由先天性和適應性免疫細胞產生。Immunity近期發表的文章，發現分泌IL-22的天然淋巴細胞（ILCs）和T細胞通過不同的腸上皮細胞激活模式，從而在早期和晚期保護腸粘膜：IL-22+ ILCs的作用僅限于表面的IEC，限制早期細菌定植，而招募到固有層的IL-22+ CD4 T細胞則靶向隱窩的腸上皮細胞，以抑制細菌向結腸隱窩的擴散。（@章臺柳）
【原文信息】
A nonredundant role for T cell-derived interleukin 22 in antibacterial defense of colonic crypts
2022-03-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.02.003
國內團隊Cell子刊：影響腸癌肝轉移腫瘤微環境的潛在因素
Cancer Cell——[31.743]
① 對17個結直腸癌肝轉移（CRLM）患者不同組織，經單細胞測序，構建了其免疫細胞轉錄組圖譜；② 開發并應用PhenoAligner算法，定義了受到腫瘤細胞影響（M型）和受器官微環境影響（N型）的免疫細胞特征類群；③ CD8+Tex、Treg-CTLA4、Treg-IL10、Th1樣和Th17細胞為M型，肝NK、NKT細胞為N型；④ 首次鑒定出DC2新亞型，定義為M型，與CRLM預后差相關；⑤ SPP1+ TAM為M型，在CRLM肝轉移點和淋巴結轉移中富集，可促進血管生成和腫瘤轉移，與預后差相關。
【主編評語】
腫瘤微環境（TME）會顯著影響癌癥的進展和轉移情況，其特征與癌癥免疫治療的效果有著密切的關系。因此，系統性地解析TME中不同細胞的表型是認識腫瘤發生發展、提高免疫療效的關鍵。然而，研究人員通過單細胞研究發現不同癌癥類型之間的TME有著巨大的差異，但造成TME之間的差異的原因是尚不明確。近期北京大學張澤民教授團隊與首都醫科大學彭吉潤教授團隊合作在 Cell 子刊 Cancer Cell上發表了其最新的針對TME的研究成果。研究中，他們針對肝臟轉移性結直腸癌的自體標本進行了單細胞分析，結果發現樹突狀細胞與天然殺傷細胞與結腸癌肝轉移相關，而T細胞和B細胞則在不同的TME中表現高度的異質性。該研究勾勒了結直腸癌肝轉移患者不同組織的免疫圖譜，揭示了腫瘤細胞特性和駐留器官對不同免疫細胞表型的影響。同時該研究建立了PhenoAligner方法，為癌癥的臨床檢測與治療手段提供了新的思路。（@Zhonghua）
【原文信息】
Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis
2022-03-17, doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.013
復旦團隊Cell子刊：TMAO或能增強三陰性乳腺癌的免疫治療效果
Cell metabolism——[27.287]
① 對三陰性乳腺癌（TNBC）隊列（n=360）的多組學分析發現，免疫調節亞型（腫瘤微環境免疫活化）患者的腫瘤組織中，梭菌目的多個菌屬及相關代謝物氧化三甲胺（TMAO）豐度升高，且較高的血漿TMAO水平與較好的免疫治療應答相關；② 細胞和TNBC小鼠實驗表明，TMAO通過活化內質網應激激酶PERK來誘導GSDME介導的癌細胞焦亡，從而增強CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫；③ 給TNBC小鼠補充膳食膽堿（TMAO前體）能提高腫瘤TMAO水平，增強免疫治療應答。
【主編評語】
三陰性乳腺癌（TNBC）預后較差，免疫治療的療效較為有限。此前研究表明，乳腺中存在共生菌群，但其如何調節乳腺癌腫瘤微環境還尚不清楚。復旦大學腫瘤醫院邵志敏和江一舟團隊與復旦大學基礎醫學院趙超團隊合作，在Cell metabolism發表最新研究，發現微生物相關代謝物氧化三甲胺（TMAO）可增強免疫治療對TNBC小鼠的療效，并揭示了其背后的抗腫瘤免疫機制。這些發現提示，特定的微生物代謝物及其前體分子可作為調節腫瘤免疫微環境，從而改善TNBC免疫治療效果的潛在干預策略。值得注意的是，TMAO被認為是能增加心血管等炎癥相關疾病風險的“有害”代謝物，而這項研究則再次提醒，菌群及其代謝物的好與壞不能一概而論，而是需要具體情況具體分析。（@mildbreeze）
【原文信息】
The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer
2022-03-11, doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.010
多形擬桿菌產生的胞外囊泡如何影響宿主免疫？
Journal of Extracellular Vesicles——[25.841]
① 利用單細胞RNA測序數據和宿主-微生物蛋白質-蛋白質相互作用網絡，預測多形擬桿菌產生的細菌胞外囊泡（BEVs）對樹突狀細胞、巨噬細胞和單核細胞的影響；② 分析TLR途徑，發現BEV的作用目標在不同細胞類型、健康人和病人（潰瘍性結腸炎）的相同細胞之間存在差異；③ BEV-單核細胞共培養實驗證明，BEV激發的NF-kB途徑，依賴于 TLR4和含Toll-interleukin-1受體域的適應蛋白（TIRAP），抑制TLR和TIRAP信號通路可消除BEV驅動的單核細胞激活。
【主編評語】
紊亂的微生物群可導致與胃腸道有關的疾病，包括炎癥性腸病（IBD），因此確定宿主與微生物的相互作用對于更好地了解腸道健康至關重要。腸道細菌的胞外囊泡（BEVs）被釋放到腸道腔內，可以穿過粘液層，進入底層免疫細胞。Journal of Extracellular Vesicles發表的文章，為了探討BEVs與宿主的相互作用，研究了由腸道共生細菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）產生的BEVs對宿主免疫細胞的影響。研究利用單細胞RNAseq數據集與多形擬桿菌BEV蛋白質組相結合，開發了一個BEVs對免疫細胞在不同發展階段、健康和潰瘍性結腸炎狀態下的影響的計算工作流程，并進一步通過BEV-單核細胞共培養實驗，證實了BEVs可通過TLR4與人類單核細胞相互作用。本研究結果或有助于了解BEVs在IBD中的潛在治療價值。（@nana）
【原文信息】
Extracellular vesicles produced by the human commensal gut bacterium Bacteroides thetaiotaomicron affect host immune pathways in a cell-type specific manner that are altered in inflammatory bowel disease
2022-01-22, doi: 10.1002/jev2.12189
Nature子刊：腸道菌群如何影響小膠質細胞的衰老？
Nature Neuroscience——[24.884]
① 比較年輕和老年的有菌和無菌小鼠，發現菌群影響大腦小膠質細胞的衰老相關基因表達；② 腸道菌群促進了老年小鼠小膠質細胞中的氧化應激和線粒體功能障礙；③ 代謝組學分析發現，N6-羧甲基賴氨酸（CML）在有菌的老年小鼠血液和大腦中積累，在人血清和大腦中CML也隨衰老而升高；④ CML使小鼠小膠質細胞中的活性氧增加、抑制線粒體活性和ATP蓄積；⑤ 老年小鼠的菌群使其腸道通透性增加，促進了CML從腸道進入循環系統和大腦、損害小膠質細胞。
【主編評語】
小膠質細胞是大腦中的一類重要的免疫細胞，其功能隨衰老而發生改變，參與多種神經退行性疾病的發生發展。Nature Neuroscience近期發表的這項研究，揭示了腸道菌群如何影響小膠質細胞的衰老。該研究表明，在衰老過程中，腸道菌群介導的腸道通透性增加，使得腸道內的有害代謝物N6-羧甲基賴氨酸（一種晚期糖基化終末產物）能夠更容易地跨越腸屏障進入機體，其在大腦中的積累可損傷小膠質細胞。這些發現提示，通過增強腸道屏障功能來減少有害的腸內代謝物移位進入大腦，或是促進老年大腦健康的有效手段。（@mildbreeze）
【原文信息】
Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine
2022-03-03, doi: 10.1038/s41593-022-01027-3
糞便菌群或能用于胰腺癌早篩
Gut——[23.059]
① 在西班牙胰腺癌（PDAC）隊列（n=136）和德國驗證隊列（n=76）中，探索用菌群診斷PDAC的潛力；② 2個基于糞便菌群的模型（模型1基于27個差異物種，模型2僅基于PDAC富集物種）都可較準確鑒別PDAC（AUROC為0.84和0.71），與血清CA19-9聯用可提升準確性（AUROC為0.94和0.89），且在早/晚期PDAC中表現一致；③ 在涉及多種疾病的25個宏基因組研究隊列中檢驗，表明模型2對PDAC有高特異性；④ PDAC糞便中富集的多個微生物標志物也存在于胰腺腫瘤和非腫瘤組織中。
【主編評語】
胰腺導管腺癌（PDAC）是一種非常兇險的癌癥，死亡率極高，目前仍缺乏有效的治療和早期診斷手段。近期研究表明，微生物組與PDAC的發生發展有密切關系，或能為PDAC的無創診斷提供新選項。Gut最新發表的這項研究，在歐洲的2個PDAC隊列中探索了糞便和唾液微生物組用于PDAC診斷的潛力，表明糞便微生物組特征或能用于PDAC的早期無創篩查，當與現有的低特異性標志物（血清CA19-9）聯用時能使準確性達到0.94 AUROC。（@mildbreeze）
【原文信息】
A faecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer
2022-03-08, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324755
于君團隊：靶向菌群，優化癌癥治療（綜述）
Gut——[23.059]
① 腸道菌群可影響癌癥治療（特別是化療和免疫治療）效果（有效性、毒性）；② 菌群通過藥動學（如代謝、酶催降解）和藥效學（免疫調節）機制與癌癥藥物發生復雜互作，而癌癥治療也可改變菌群組成；③ 腸道菌群可作為預測癌癥治療反應的標志物，指導療法選擇；④ 菌群調節（如抗生素、益生菌/元、飲食調節和糞菌移植）已顯示出優化癌癥治療的潛力，有望用于個體化醫療；⑤ 未來研究方向：鑒定對癌癥治療有顯著影響的菌群、優化菌群調節方法等。
【主編評語】
腸道菌群與癌癥及其治療的關系是當前的一個研究熱點。Gut近期發表了來自香港中文大學于君團隊的重磅綜述，總結了菌群與化療和免疫治療（免疫檢查點抑制劑）之間的藥物微生物組學互作，重點闡釋了藥代動力學和藥效學方面的機制，探討了這些發現的轉化潛力，以及目前存在的局限性和未來的研究方向。推薦專業人士學習參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes
2022-03-11, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326264
Cell子刊：防治腸道疾病，靶向菌群-膽汁酸軸？（綜述）
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 腸道菌群參與初級膽汁酸（BA）生物轉化為次級膽汁酸和腸肝再循環，其組成與豐度受到BA的影響；② BA與炎癥性腸病（IBD）發生高度相關，控制T細胞分化和巨噬細胞極化，BA受體介導腸道炎癥的調節；③ 結直腸癌（CRC）與IBD密切相關，多組學研究發現BA參與腸道免疫反應和腫瘤發生；④ 腸道菌群、膽鹽水解酶和BA受體等是CRC和IBD治療的新靶點；⑤ 靶向腸道菌群-BA軸在CRC和IBD的臨床預后和治療具有巨大潛力，但仍需深入了解其機制。
【主編評語】
隨著多組學技術的發展，越來越多的研究揭示了腸道微生物群衍生的代謝物在維持腸道穩態中發揮著重要作用。Cell Host & Microbe最新發表的綜述，討論了腸道微生物群衍生的膽汁酸（BA）在腸道免疫、炎癥和腫瘤發生中的作用以及相關的人類組學數據，為未來預防和治療腸道疾病和結直腸癌提供新見解。（@solo）
【原文信息】
Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis
2022-03-09, doi: 10.1016/j.chom.2022.02.004
賈偉等：膽汁酸與菌群的互作促進胃癌發生
Advanced Science——[16.806]
① 膽汁反流性胃炎與胃癌患者胃液中，結合型膽汁酸、IL-6、脂多糖（LPS）和多種產LPS細菌豐度均增加；② 產黑普氏菌（Pm）等產LPS細菌的增加，與牛磺去氧膽酸（TDCA，一種結合型次級膽汁酸）的升高顯著相關；③ 體內外實驗發現，TDCA和LPS能促進胃上皮細胞增殖，激活IL-6/JAK1/STAT3促炎信號通路，促進胃癌的發生，Pm也能誘導胃部炎癥并激活STAT3通路；④ 在膽汁反流小鼠模型中驗證了這些發現，并證實STAT3抑制劑隱丹參酮能抑制其胃癌前病變。
【主編評語】
膽汁反流性胃炎（BRG）與胃癌的發生有關，但具體機制尚不清楚。上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉、趙愛華與團隊在Advanced Science發表最新研究，通過患者樣本分析以及細胞和小鼠實驗，發現結合型膽汁酸和細菌脂多糖在胃部的增多可能在BRG相關胃癌中起關鍵作用，并揭示了其促進胃部炎癥和癌病的信號通路，而用隱丹參酮（丹參中的一種天然產物）進行靶向性治療能有效防止膽汁反流誘導的胃癌前病變。這些結果揭示了膽汁反流促進胃癌發生的新機制，并為預防BRG相關胃癌提供了一種新策略。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bile Acid-Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis
2022-03-14, doi: 10.1002/advs.202200263
腸道菌群色氨酸代謝物可改善免疫治療誘導的結腸炎
Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[13.751]
① 吲哚-3-甲醛（3-IAld）是腸道菌群色氨酸代謝物，通過維持腸上皮屏障完整性和抑制炎癥反應減輕小鼠ICI誘導的結腸炎；② 3-IAld對結腸炎的保護作用依賴于AhR/IL-22，而非IDO1和IL-10；③ 3-IAld影響小鼠腸道菌群的結構和功能，導致糖發酵細菌和產短鏈脂肪酸的細菌增加；④ 移植3-IAld干預后的糞便可減輕小鼠ICI誘導的結腸炎，可能通過腸道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg細胞等途徑共同作用；⑤ 3-IAld減輕小鼠結腸炎同時不影響ICI抗腫瘤活性。
【主編評語】
Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期發表的文章，發現腸道菌群的色氨酸代謝物——吲哚-3-甲醛（3-IAld）通過腸道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg細胞等途徑，減輕免疫檢查點抑制劑（ICI）誘導的小鼠結腸炎，同時不損傷ICI的抗腫瘤效果。（@章臺柳）
【原文信息】
Optimizing therapeutic outcomes of immune checkpoint blockade by a microbial tryptophan metabolite
2022-03-02, doi: 10.1136/jitc-2021-003725
Cell子刊：多攝入硒或有助于改善認知功能
Cell metabolism——[27.287]
① 飲食補充硒可顯著促進神經元前體細胞（NPC）的增殖及譜系分化，且不影響凋亡細胞死亡；② 與運動相似，硒可通過招募靜息態下的NPC進入神經發育軌跡，促進NPC增殖和神經發生；③ 硒誘導的NPC激活依賴于NADPH氧化酶——Nox2，以降低海馬齒狀回（而非線粒體）中的活性氧水平；④ 運動誘導的NPC增殖依賴于硒蛋白P（SEPP1）及其受體（LRP8）介導的硒轉運；⑤ 飲食補充硒可恢復衰老相關的神經生成減弱，并減緩內皮素ET-1誘導海馬損傷導致的認知衰退。
【主編評語】
運動可增強神經發生，但背后的機制尚未明確。Cell metabolism上發表的一項最新研究，發現運動誘導的海馬神經發生是由硒元素所介導的，運動可誘導硒轉運蛋白的釋放。機制上，飲食補充硒可起到與運動相似的作用，激活處于靜息態下的神經元前體細胞，以促進神經元前體細胞的增殖及神經發生，從而改善海馬損傷或衰老引起的學習與記憶功能衰退。（@aluba）
【原文信息】
Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging
2022-02-03, doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.005
Cell子刊：補充煙酰胺核苷對帕金森病有神經保護作用
Cell metabolism——[27.287]
① 30例尚未接受其他治療的新診斷的帕金森病患者每天口服1000mg煙酰胺核苷 (NR) 或安慰劑共30天；② 補充NR耐受性良好，并在所有NR補充者的外周組織中都觀察到了顯著的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）代謝物組的變化；③ 補充NR還導致大腦NAD水平和腦脊液中相關代謝物顯著升高，但升高程度存在明顯個體差異，大腦NAD水平增加的NR補充者表現出腦代謝改變，這與輕微的臨床改善相關；④ 此外，補充NR降低了受試者血清和腦脊液中炎性細胞因子的水平。
【主編評語】
越來越多的證據表明，提高細胞的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）水平可能會在健康衰老或神經退行性變中產生神經保護作用，補充煙酰胺核苷（NR）可以提高NAD水平，NR是一種維生素B3分子和NAD的生物合成前體。近期研究人員在帕金森病患者中進行了一項使用口服NR來補充機體NAD的I期臨床試驗，發現補充NR增加了大腦NAD水平，這與腦代謝改變和臨床改善有關，研究結果表明補充NR是帕金森病潛在的神經保護療法，相關結果發表于Cell metabolism。（@臨床營養陳彬林）
【原文信息】
The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease
2022-03-01, doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.001
果汁和含糖飲料中的果糖，可能增加脂肪肝風險
Diabetes Care——[19.112]
① 納入3981名受試者，通過問卷評估果糖的攝入量，并通過核磁共振對肝內脂質含量進行定量；② 校正能量攝入、年齡、性別等多個變量后，總果糖攝入及來自水果的果糖攝入與肝內脂質含量無顯著關聯；③ 從果汁及含糖飲料中攝入的果糖與較高的肝內脂質含量相關，與攝入量最低者相比，攝入量最高者的肝內脂質含量分別增加4%及9%；④ 在2型糖尿病患者中，從果汁中攝入的果糖與肝內脂質含量的關聯性更強 。
【主編評語】
Diabetes Care上發表的一項橫斷面隊列研究結果，在近4000名受試者中發現，來自果汁及含糖飲料（而非來自水果）的果糖攝入與更高的肝內脂質含量相關。（@aluba）
【原文信息】
Fructose Intake From Fruit Juice and Sugar-Sweetened Beverages Is Associated With Higher Intrahepatic Lipid Content: The Maastricht Study
2022-02-14, doi: 10.2337/dc21-2123
美國癌癥協會權威指南：癌癥幸存者該怎么吃、怎么動？
CA - A Cancer Journal for Clinicians——[508.702]
① 癌癥患者確診后應盡快進行營養和身體活動的評估和咨詢，以改善情況、輔助治療；② 為改善長期健康和生存，應通過飲食和運動來避免肥胖和保持/增加肌肉量，根據個體情況進行適當的規律運動，并遵循健康飲食模式；③ 為預防癌癥，應保持健康體重，多動少坐（成人每周至少150-300分鐘中強度運動，兒童每天至少1小時中/高強度運動），健康飲食（多吃營養豐富的食物、果蔬和全谷，限制紅肉/加工肉、含糖飲料和深加工食品），最好不飲酒。
【主編評語】
現有證據表明，飲食、身體活動和肥胖等因素可影響癌癥診斷后的復發風險和總體生存率。CA - A Cancer Journal for Clinicians近期發表了來自美國癌癥協會的癌癥幸存者營養與身體活動指南，梳理了2012年以來發表的系統性文獻綜述、薈萃分析、隊列研究匯總分析和大型隨機臨床試驗的證據，按照不同的癌癥分類，主要從肥胖、身體活動、飲食和飲酒等方面，提出幫助減少癌癥復發和死亡率的建議。強烈推薦專業人士和有需求的讀者閱讀參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
American Cancer Society nutrition and physical activity guideline for cancer survivors
2022-03-16, doi: 10.3322/caac.21719
JAMA子刊：胖的越嚴重/越久，大腸癌風險越高
JAMA Oncology——[31.777]
① 本病例對照研究納入5635名結直腸癌（CRC）患者和4515名對照，并根據參與者BMI變化情況計算了他們20歲至今的肥胖/超重生活年數加權（WYOs），WYOs=各年eBMI累加值（eBMI=某年BMI-25，若BMI＜25，eBMI記為0）；② WYOs和CRC風險存在正關聯，與體重保持在正常范圍內的參與者相比，從第1到第4四分位數WYOs組的OR從1.25增加到2.54；③ WYOs每增加1標準差與CRC風險增加55%相關（即OR=1.55），該OR高于eBMI在任何單一時間點每增加1標準差的OR。
【主編評語】
超重與癌癥風險增加有關，但這一風險可能被低估了，因為之前的研究大多沒有考慮長期甚至終生的累積超重。近期發表于JAMA Oncology的一項病例對照研究表明，與基于單點BMI估計超重/肥胖對結直腸癌（CRC）的風險增加程度相比，通過長年BMI變化情況所得的肥胖/超重生活年數加權（WYOs）發現超重/肥胖對CRC的風險增加更大了。這提示我們肥胖增加CRC風險，而胖的越久危險越大！（@臨床營養陳彬林）
【原文信息】
Risk of Colorectal Cancer Associated With Lifetime Excess Weight
2022-03-17, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.0064
感謝本期日報的創作者：臨床營養陳彬林，mildbreeze，aluba，章臺柳，王玲玲，點點，DMG-Quasimodo，圓滑的鐵勺，胡悅，nana，danny，種一顆西檸檬，Akkk，阿當
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金俊