科技改變生活 · 科技引領未來
科技改變生活 · 科技引領未來
溫馨提示：看本文之前，希望你了解↓每個患者實際情況并不一樣，每家醫院、每位醫生的用藥經驗，可能也有一定區別，在沒有足夠專業知識背景情況下，請遵從正規醫院醫生建議，不要輕信來源于網絡或他人的信息，也不要拿著所謂類似本文、從科普目的出發介紹的信
溫馨提示：看本文之前，希望你了解↓
每個患者實際情況并不一樣，每家醫院、每位醫生的用藥經驗，可能也有一定區別，在沒有足夠專業知識背景情況下，請遵從正規醫院醫生建議，不要輕信來源于網絡或他人的信息，也不要拿著所謂類似本文、從科普目的出發介紹的信息，去質疑臨床上醫院和醫生做出的決策。
請聽題：
1. 如果你生活在19世紀，命途多舛，身患腫瘤，窮途末路之下，一個醫生卻把細菌放進你的身體里，那么大概率：
A. 他是一個庸醫
B. 他想救你
是的，答案是B。
這種方法聽起來不可思議，可是在19世紀，有超過1000名腫瘤患者在用此方法后，腫瘤得到了緩解[3]。
更重要的是：這萌生了一種新的療法——免疫治療。
如今這種療法已經是繼手術、化療、放療、靶向治療之后第5種癌癥療法，國內已有超過10種免疫檢查點抑制劑相關藥物上市，涵蓋黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食管癌等常見高發癌種，延長了一些腫瘤患者的生存周期。
越來越多的人也知道了免疫治療，甚至在部分類型腫瘤治療中，成為一種常見的臨床選擇。
但是這種新興的療法也讓很多人困惑：
免疫治療就是貴嗎？免疫治療是萬能的嗎？能挽救哪種癌癥患者的生命？免疫治療耐藥后，我們下一步怎么辦？
最后，一個終極的問題是：人類什么時候能夠完全消滅腫瘤?
或者說：人類真的能消滅腫瘤嗎？
腫瘤細胞，就是人類身體正常細胞里的“叛徒”。
治療腫瘤，就是干預我們的身體內免疫細胞和的“叛徒”之間的關系。
我們的身體里每天都有腫瘤細胞出現，其中，有的是惡性增殖產生，有的是正常細胞突變“叛變”。
每一次細胞分裂所伴隨的DNA復制都可能發生基因突變，如果特定的突變發生且積累到一定程度，正常細胞就可能發生癌變，變成腫瘤細胞。
盡管如此，大多數人并不會得腫瘤，這是因為人體免疫系統可以識別腫瘤表面特定的分子，并徹底清理它們，讓這些“壞細胞”成不了什么氣候[1]。
在少數人的身體里，這個平衡被打破了，一部分腫瘤細胞成為漏網之魚，通過多種方式存活下來，發展壯大成為一整支“叛軍”，生長成肉眼可見的腫瘤組織，向體內其他的正常細胞宣戰[2]。
要打破身體和腫瘤細胞之間的僵持，贏得抗腫瘤戰爭，有2種戰略：
要么敵人變弱，要么自己變強。
1. 化學藥物治療（俗稱化療）和靶向治療本質是“弱敵”。
比如，化療藥大多是細胞毒性藥物，殺敵一千、自損八百，同時殺傷腫瘤細胞和正常細胞，但對前者的殺傷作用更大。
最好的效果是：殺完腫瘤之后，正常的細胞再慢慢恢復（這個過程對正常細胞的損傷就是化療的副作用，比如脫發，消化道損傷，造血抑制等）。
又比如靶向治療特異性地識別腫瘤細胞，就像發射追蹤導彈一樣精準打擊腫瘤細胞，可以最大程度避免對正常細胞的傷害。
（T細胞殺傷腫瘤細胞的機理之一。來源：precisionmed.ch）
2. 腫瘤免疫治療采取的戰略，則是“強己”，通過強化身體的免疫系統來對抗腫瘤。
主動型免疫治療，如CAR-T療法，是將患者的一種免疫細胞——T細胞分離出來，在體外對其進行修改編輯，增強其殺傷腫瘤細胞的能力，擴增至一定數量后再回輸到患者體內，就像從“軍隊”中挑選一只阿爾法小隊進行特訓，使其成為軍種精銳后再讓其歸隊領陣沖鋒。
之前被曝出來的120萬一支的細胞治療，就是這類。
被動型免疫療法，如免疫檢查點抑制劑，通過輸注體外合成的單克隆抗體直接激活和增強體內的T細胞，讓士氣萎靡的“友軍”重振軍心。
很多偉大的發現/發明，都和偶然有關系。
1868年，德國外科醫生威廉·布施（Wilhelm Busch）遇見一個神奇的病例：
他正在治療的腫瘤患者不幸又患上丹毒（細菌導致的一種皮膚感染），結果塞翁失馬，腫瘤奇跡般地縮小了。
（威廉醫生，來源：Wikipedia）
要知道，當時人類對腫瘤沒有什么好辦法，患者死亡率很高。
這一現象在當時沒有引起什么波瀾，卻埋下了伏筆，23年后被一個人重新發現……
1891年，美國醫生威廉克萊（William Coley）聽說了這件事，但并沒有像其他人一樣忽略這一神奇的發現。
（威廉·克萊醫生（中間），來源：Wikipedia）
他廣泛查閱文獻，總共找到了40個細菌感染影響腫瘤生長的病例，而后開始了貫穿他職業生涯43年的研究：
他把不同種類的滅活細菌注入身患腫瘤但無法手術切除的患者身體里，讓總共超過1000個腫瘤患者獲得緩解或治愈[3]。
這個結果，讓人們很信服——甚至認為，“治愈腫瘤”這個我們今天還在憧憬的目標，已經實現了。
不過，這種療法在當時還無法被科學解釋。
今天我們知道，滅活細菌能激活免疫系統，免疫細胞在消滅細菌的同時，也攻擊了腫瘤細胞，這正是免疫治療的起點。
這種療法也有缺陷：比如療效不穩定，可能有人被治愈了，有人卻毫無效果；當時操作不規范，有患者因為無法控制的感染過早失去了生命。
克萊醫生用了整整一生的時間萌育了免疫治療雛形，他被后人叫做“腫瘤免疫治療之父”。
從那以后，科學界產生了越來越多的突破，我們對免疫療法的理解也越來越深入，直到發現了好的靶點。
可以把腫瘤細胞比作披著羊皮的狼，自身免疫力就是獵手，免疫藥物可以消除偽裝的羊皮。
1996年，美國免疫學家詹姆斯·P·阿里森（James P. Allison）與他的團隊在動物實驗中發現，當使用抗體識別并抑制T細胞表面一種名為CTLA-4的蛋白質之后，可以廣泛激活小鼠免疫系統，讓腫瘤縮小[4]。
日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）發現瞄準T細胞表面的PD-1分子也有類似的功效[5]。
PD-1和CTLA-4這兩項發現，直接促成了如今已應用于臨床、隸屬于免疫檢查點抑制劑的兩種免疫療法藥物——PD-1抑制劑和CTLA4抑制劑的研發，兩人也因此在2018年共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎[6]。
（ 向小鼠體內注射PD-1單抗使腫瘤縮小。來源：nobelprize.org）
免疫檢查點抑制劑，是目前最成熟的一種免疫療法。
目前，我國腫瘤患者能用到的免疫檢查點抑制劑藥物有10款以上，而且有更多的腫瘤類型、更多的藥物在研究中。
這一領域，是如今藥物研發的熱點之一，新藥物的上市速度很快，每種藥物可應用的適應癥每年也都在發生變化。（備注：如果你想知道最新藥物的情況，可以在我國國家藥品監督管理局網站上查詢）
免疫檢查點抑制劑類藥物單藥治療時，一般2或3周給一次藥，靜脈輸注，一次需要30~60分鐘。
有的病人在接受治療初期可能會出現“非典型性反應”，也就是用藥最初一段時間觀察到腫瘤暫時增大，甚至出現新的小病灶，這時很多患者會感覺驚慌，但最重要的還是要：聽醫生的！
只要主管醫生判斷總體上有效，應該繼續用藥。
說起癌癥治療，很多人的第一反應就是：貴。
究竟有多貴？
目前國產PD-1的年治療費用均在4~10萬，進口 PD-1的年治療費用在10~15萬，進口PD-L1的年治療費用在25~35萬[7]。
也有好消息，目前國產四大PD-1藥物均有適應癥納入醫保，經過醫保報銷后，患者的實際支付費用在1～2萬，大大降低了患者的經濟負擔[7]。
這里有一些節約費用的小建議可參考：
1. 居家治療，及時隨訪，調整用藥方案。
對于一些經常往返大醫院有困難的患者，可以在醫生同意的情況下，按帶用藥方案回家在當地有條件（提供所需藥物）的醫院進行治療。
使用一段時間后，如果當地醫院沒有評估療效的水平，或者疾病發生進展，還需要回到大醫院隨診，根據療效調整后續治療方案。
但也有缺點，用藥過程中隨時都有可能發生一些不良反應，如果患者自身或當地醫院沒有發現和處理這些不良反應的水平，也許會面臨生命危險。
2. 關注慈善贈藥活動。
如果家庭經濟條件困難無法支撐高額的治療費用，可以關注一些公益組織舉行的慈善贈藥活動，有時可覆蓋部分或全部的治療周期。
癌癥患者，最怕聽到的詞很多，其中“耐藥”算一個，意味著當前的療法無法繼續產生好的療效，需要尋找新出路。
與化療和靶向治療一樣，患者用免疫檢查點抑制劑也可能會遭遇耐藥性，分為原發性耐藥和繼發性耐藥。
原發性耐藥，指的是用藥之后患者始終沒有觀察到效果。不過，這種情況一般不需要擔心，為了分辨出免疫治療藥物對哪類患者有用，開始使用之前，醫生會對患者自身特點和病情進行評估。
繼發性耐藥，是指用藥初期有效果，但一段時間以后藥物無法再抑制腫瘤的生長。
正常情況下，腫瘤是身體里的壞東西，免疫細胞見面就殺。但是有的腫瘤細胞降服了免疫細胞[8]。
繼發性耐藥難以預測，其發生率與藥物、癌種、患者自身特點都有很大關系，在用藥過程中需要及時評估，當一種藥物出現了耐藥，可以考慮換藥或多藥聯合治療，如PD-1抑制劑聯合抗CTLA-4抗體，或聯合化療、放療等其他方式的治療等等。
這里再次提醒：
任何治療都是一把雙刃劍，我們在期待某種治療收益的同時，要盡可能把不良反應控制在可承受范圍內。
每個患者情況不一樣，每家醫院、每位醫生用藥經驗可能也有區別，任何時候在沒有足夠專業知識的情況下，要遵從正規醫院的醫生的建議，不要輕信來源于網絡或他人的信息，也不要拿著類似本文所介紹的信息，去質疑臨床上醫生做出的決策。
除了耐藥性之外，免疫治療的過程中可能會出現一些不良反應：
用藥過程中需要嚴密留意各種不良反應的發生，定期查血、拍片子，評估不良反應的嚴重程度，以衡量是否需要加以額外的治療，或者直接停止抗腫瘤治療[11]。
需要注意的是：
由于不同群體耐受程度不一樣，免疫檢查點抑制劑并不適合所有人。
比如懷孕女性，使用免疫治療藥物會增加流產、死胎、新生兒死亡的風險，非常不推薦使用。
下圖表格中列舉的其他特殊群體，由于情況更為復雜，在用藥前需要去正規醫院接受醫生全面的評估，判斷應用免疫治療是否利大于弊，謹慎決定是否用藥，用什么藥[11]。
（特殊人群應用免疫檢查點抑制劑的推薦級別。來源：CSCO）
距第一個免疫治療藥物問世，至今已過去整整10年。
世界范圍內，每天，光是探究免疫治療對各種類型腫瘤治療效果的臨床試驗，就有上千項正在進行，生物醫學基礎科研、相關的藥物研發和批準也正在加速，越來越多的科研成果會轉化為臨床應用。
我們會看到一個又一個效果更佳、不良反應更少的新藥。
盡管如此，上到免疫療法的生物學機理，下到具體藥物的應用，我們對免疫治療的理解仍處于初級階段，免疫療法的潛力還有相當大一部分有待我們進一步探索，在將來有希望成為我們治療腫瘤最有力的武器。
但與此同時，我們需要反復質問自己：對付腫瘤，最好的方法究竟是什么？
想回答這個問題，我們需要再回到腫瘤發生的原因。
在《癌癥·進化的遺產》一書中，作者提到：基因突變是生物演化的基礎，另一方面，也是腫瘤形成的重要成因。也就是說，腫瘤的發生是我們進化過程中不可避免的副產物。
從這個角度來講，像消滅“天花”一樣消滅腫瘤，是不可能的。
在19世紀克萊醫生沒有看到的“治愈腫瘤（Cure Cancer）”，在以后我們好像也很難看到。
聽完這個看似消極的觀點，再來看一組樂觀的數字。
經統計，我國惡性腫瘤的五年生存率已經從十年前的30.9%提升到目前的40.5%，其中子宮體癌由55.1%上升至72.8%；甲狀腺癌由67.5%上升至 84.3%；宮頸癌由45.4%上升至59.8%，所有癌種的預后都有或多或少的改善[12,13]。
我們不得不承認的是，一部分曾經被認為是“絕癥”的癌癥，在不知不覺之間，似乎早已不再是“絕癥”了。
而些數字變化背后的原因，絕對不是一種新療法，一個新藥物那么簡單，詳細說來，可能一整本書都講不完。
然而需要強調的是，在持樂觀態度的同時，我們永遠要提醒自己：手術、放療、各種各樣的抗癌藥物，大多數時候不是對付腫瘤的最好方式，而是在某個階段不得不采取的挽救措施。
“上醫治未病”，不同的人群罹患不同腫瘤的風險截然不同，識別自己是否為高危人群，進行腫瘤的預防、早篩、早診、早治，永遠是最普適、性價比最高的防癌手段。
毫不夸張地說，與基礎生命科學發展幾百年的成果相比，有時候一個簡單的習慣、意識、提醒，也許更能救命。
“挽救措施”會越來越先進，但上面列舉的“最好方法”可能很長時間內都不會發生改變?！爸斡[瘤”從來都不是對醫學科學發展的單方面要求，而是對科學家、醫生和每一個人的共同期望。
在腫瘤成為像“感冒”一樣，完全不需要擔心的小病之前，我們每一個人都不要忘記自己在這個過程中所能起到的作用。
參考文獻
[1].Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1137–1146.
[2].Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674.
[3].Coley WB. The Treatment of Sarcoma with the Mixed Toxins of Erysipelas and Bacillus Prodigiosus. The Boston Medical and Surgical Journal. 1908 Feb 6;158(6):175–182.
[4].Hurwitz AA, Yu TF, Leach DR, Allison JP. CTLA-4 blockade synergizes with tumor-derived granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for treatment of an experimental mammary carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Aug 18;95(17):10067–10071.
[5].Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, et al. expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996 May;8(5):765–772.
[6].The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Advanced information: Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation - NobelPrize.org [Internet]. [cited 2021 Nov 28]. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/advanced-information/
[7].國金證券。醫藥健康行業PD-1:大靶點，新藍海https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202111171529489621_1.pdf?1637137075000.pdf
[8].Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021 Jan 24;16:223–249.
[9].Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up?. Ann Oncol. 2017 Jul 1;
[10].Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020 Mar;70(2):86–104.
[11].www.qitaijk.cn/public/uploads/files/20190718/3_201907181155118cfad.pdf.
[12].Zeng H, Zheng R, Guo Y, Zhang S, Zou X, Wang N, et al. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study. Int J Cancer. 2015 Apr 15;136(8):1921–1930.
[13].Zhang S, Sun K, Zheng R, Zeng H, Wang S, Chen R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. Journal of the National Cancer Center. 2021 Mar;1(1):2–11.
張龍