最新消息：2021年6月3日，PD-1抑制劑達伯舒?（信迪利單抗注射液）正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)的批準，聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。最近在《臨床腫瘤學雜志

最新消息：2021年6月3日，PD-1抑制劑達伯舒?（信迪利單抗注射液）正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)的批準，聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。

最近在《臨床腫瘤學雜志》發表的一份研究[1]，帶來了一個好消息，和一個壞消息。

好消息是，有一些幸運的肺癌患者，使用PD-1單抗藥物K藥治療兩年后，五年生存率可達82%。在本世紀初，肺癌的五年生存率，一般只有5%左右，如果能提高到82%，那真是咸魚翻了身，烏雞變成了鳳凰。

壞消息是，這兩年的K藥的費用，累計需要50萬元！這是已經考慮了贈藥計劃之后的費用，與K藥在其他國家的價格相比，這個價格已經很便宜了。（注，從今年開始，K藥修改贈藥計劃，兩年費用降為14萬封頂）。

很顯然，由于價格的因素，一些患者無法負擔這個費用，5年生存率也就無法達到82%。

此外，還有一個不好不壞的消息：不是所有肺癌患者都可以那么幸運。只有PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者，才能單藥使用K藥進行治療。也只有部分PD-L1高表達的患者，能用滿兩年的單抗藥。

PD－1單抗可以阻斷PD－L1與其受體的結合，屬于目前最火的癌癥免疫治療藥物。但是，藥價、PD－L1高表達，這些因素都限制了PD-1單抗的可及性。

怎樣提高藥物的可及性呢？

今天這篇文章要講的，是一款國產PD－1單抗藥物所做的努力。

1.信迪利單抗聯合化療全面進擊非小細胞肺癌

目前在國內已經上市的PD-1/PD-L1單抗，總共有8款，其中進口藥和國產藥分別各有4個。

信迪利單抗（正式藥品名：達伯舒），是一款國產PD-1單抗，于2018年12月在中國批準上市，適用于治療至少已經接受過二線化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。

這里需要先解釋清楚一個概念：平日里的簡單表述是“某某藥獲得了上市批準”，但藥監局所批準的，只是該藥的某個適應癥。比如說信迪利單抗，雖然獲批上市，但最初獲得批準的，只是霍奇金淋巴瘤這個適應癥，不能因為信迪利單抗是個抗癌藥物，就可以隨便用來治療其他癌癥。

能不能用它來治療肺癌，需要先進行臨床試驗。

85%的肺癌是非小細胞肺癌[2]，而非小細胞肺癌又可分為腺癌、鱗癌、大細胞癌，以及其他無法分型的癌。鱗癌在所有肺癌中占比為32%，其余的非小細胞肺癌統稱為非鱗癌[2]。之所以有鱗癌、非鱗癌之分，是因為他們所使用的化療方案各不相同。

臨床研究中發現，由于大多數患者都不屬于“PD－L1高表達”，無法使用PD-1單抗單藥治療。為了提高免疫治療的可及性，目前的策略是將PD-1單抗與化療聯用，這樣不管PD－L1的表達量如何，患者都可以使用免疫治療。

由于非小細胞肺鱗癌、非鱗癌所使用的化療不同，PD-1單抗所聯合的化療也就不一樣。在國際上，K藥聯合化療已成功用于鱗癌、非鱗癌的一線治療，但并不意味著所有的PD-1單抗都可以仿照K藥來正式用于這些疾病的治療。

即便信迪利單抗是一款獲得批準的國產PD－1單抗，要想用于治療非小細胞肺癌，也必須先老老實實地完成臨床試驗，表明治療有效，然后國家藥品監督管理總局才會批準相關的適應癥。

2.非鱗狀NSCLC一線治療：信迪利單抗獲得的第二個適應癥

今年2月7日，信迪利單抗注射液正式獲得批準，與培美曲塞和鉑類化療聯合治療，用于非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC）的一線治療。這是信迪利單抗的第二個適應癥。

在非小細胞肺癌中，非鱗癌占比約為60%，常規的一線化療是培美曲塞和鉑類化療，所以在臨床試驗中，信迪利單抗也是聯合這些化療方案進行治療。

在早期的1b期臨床試驗中，信迪利單抗聯合化療就顯示出了很好的效果，客觀反應率（ORR）達到了68.4% (95% CI 43.4%, 87.4%) [3]。相比之下，K藥聯合化療在KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189臨床試驗中的ORR分別為56.7%和47.6%。雖然不同試驗中的數據不能直接用來互相比較，且1b期臨床試驗的人數也比較少，但這個早期試驗的結果還是令人鼓舞的。

在后續隨機、雙盲、有對照的3期臨床研究（ORIENT-11）中，397例晚期或復發性非鱗狀NSCLC接受了一線治療，或者是信迪利單抗聯合化療（培美曲塞二鈉和鉑類化療藥物），或者僅僅是化療。這些患者都是無EGFR敏感突變或ALK基因重排突變的患者，按照2：1隨機分入試驗組266例，對照組131例。

無進展生存（PFS）是ORIENT-11試驗的主要終點。試驗結果表明，信迪利單抗聯合化療顯著延長了患者的PFS，由獨立影像學評審委員會進行評估，聯合治療組和化療組的中位PFS分別為8.9個月和5.0個月（HR＝0.482，95%CI0.362－0.643，P＜0.00001），表明聯合治療將患者病情惡化的風險降低了52%。

在KEYNOTE-189臨床試驗中，K藥聯合化療對非鱗癌患者進行一線治療，聯合治療組和化療組的中位PFS分別為8.8個月和4.9個月，與ORIENT-11臨床研究的數據基本一致，也說明信迪利單抗和K藥對非鱗癌的治療效果可比。

在ORIENT-11臨床研究中，聯合治療組和化療組的ORR分別為51.9%和29.8%，差異顯著（p＝0.00003）。信迪利單抗聯合化療也顯著延長了患者的總生存（OS），聯合治療組的死亡風險下降了40%（HR=0.609，95%CI0.400 －0.926，P=0.01921）[4]。

在副作用方面，聯合用藥并沒有明顯增加更多的副作用。

正是基于ORIENT-11臨床研究的數據，國家藥監局于2021年2月批準了信迪利單抗聯合化療對非鱗癌的一線治療。

3.肺鱗癌：信迪利單抗的新適應癥于6月3日獲批

6月3日，信迪利單抗聯合化療，一線治療鱗狀非小細胞肺癌的適應癥，也獲得了國家藥監局的批準。

對于肺鱗癌的一線治療，信迪利單抗所聯合的是鉑類藥物/吉西他濱。在1b期臨床試驗中，信迪利單抗聯合化療在鱗癌患者中獲得的ORR為64.7% (95% CI 38.3%, 85.8%)，同樣令人鼓舞[3]。

ORIENT-12是一個隨機、雙盲、有對照的3期臨床，參加試驗的患者為既往未經化療的鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC），病理期為局部晚期或已發生轉移（即IIIB/C期或IV期），這些患者已經不適合手術或其他局部治療。

該臨床研究的主要考察終點為PFS優勢。根據獨立影像學評審委員會進行的評估，與化療相比，信迪利單抗聯合治療可顯著改善患者PFS，聯合治療組和化療組mPFS分別為5.5個月和4.9個月，疾病惡化風險降低了46%（HR 0.536, 95%CI 0.422-0.681, p <0.00001)。根據隨訪結果，在治療1年后，化療組只有3.1%的患者病情沒有惡化，相比之下，聯合治療組的比例為22.3%，遠遠高于化療組。

總生存是次要終點， 雖然數據尚未成熟，但聯合治療組有明顯改善，患者死亡風險比化療組降低了43%（HR0.567, 95% CI 0.353-0.909, p = 0.01701）；聯合治療組的客觀反應率也優于化療組（ 44.7% vs. 35.4%)。

基于ORIENT-12臨床試驗的數據，信迪利單抗聯合化療一線治療鱗狀非小的新適應癥申請，于2020年8月獲得NMPA受理。6月3日，該適應癥獲得國家藥監局正式批準。

4.信迪利單抗的其他治療方案

相信信迪利單抗可以延長很多患者的生存，但是患者5年生產率能提高到多少呢？目前還不知道，因為信迪利單抗一線治療的臨床試驗起步相對較晚，最早使用該藥物的患者，目前尚未達到5年。

從目前的數據看，信迪利單抗與K藥的治療效果應該可比，所以5年生存率的數據非常值得期待。

需要指出的是，由于目前PD－1抗體的一線治療是與化療聯合使用，而化療會帶來副作用，到底多少患者能堅持用滿兩年信迪利單抗？答案需要等待臨床研究的進一步隨訪數據。

除了與常規化療聯合，信迪利單抗還進行了聯合安羅替尼的臨床試驗[5]。在1b期臨床研究中，22個患者接受了聯合治療，隨訪時間中位數為15.8個月，16個患者在治療后獲得部分緩解，ORR為72.7% (95% CI: 49.8%–89.3%)，mPFS為15 個月（ 95%CI: 8.3－NR)。在此試驗中，三級以上不良事件為54.5%，其中三級高血壓比例為9.1%。與信迪利單抗聯合化療相比，聯合安羅替尼方案中的三級以上不良事件比例要更少一些。

對于局部晚期或有轉移的鱗狀非小細胞肺癌，很多患者一線治療只是化療，隨后病情出現惡化，這些患者能不能使用信迪利單抗單藥進行二線治療呢？

ORIENT-3臨床研究給出了答案。在這個臨床試驗中，一線化療失敗之后的290名肺鱗癌患者，1:1隨機分組，分別接受多西他賽化療或信迪利單抗治療。試驗結果表明，與化療相比，信迪利單抗治療組有更好的總生存（OS）（mOS：11.79個月 vs.8.25個月, HR 0.74, [95%CI 0.56-0.96], P = 0.02489)， mPFS 也顯著提高了（mPFS：4.30個月 vs.2.79個月，HR 0.52, 95% CI 0.39-0.68, P<0.00001)， 客觀緩解率（ORR）也遠遠高于化療組（ 25.5% vs. 2.2%)。

2021年1月12日， 信迪利單抗注射液用于二線治療鱗狀非小細胞肺癌的新適應癥申請，獲國家藥監局受理，這是信迪利單抗在非小細胞肺癌領域的第三個新適應癥申請。

5.為患者解憂：信迪利單抗撬動了價格優勢

可以預見的是，繼一線適應癥之后，信迪利單抗也將獲得肺鱗癌二線適應癥的批準！

從霍奇金淋巴瘤到肺癌，對于信迪利單抗來說，是一個飛躍。

在我國，每年淋巴瘤新發病例有9萬例，其中只有9％是霍奇金淋巴瘤[6]；相比之下，每年的新發肺癌病例，卻有79萬例 [7]，這意味著信迪利單抗未來的市場一下子擴大了幾乎兩個數量級。

更多的患者適用于 PD-1單抗，說明藥物的可及性獲得了極大提高。

從藥價方面，可及性又有什么變化呢？

前面提到，兩年K藥的價格，之前需要50萬人民幣，從今年開始，通過贈藥計劃，費用大大降低了，14萬封頂。最貴的進口PD-1/L1單抗藥物，一年費用甚至就高達49萬。

價格，是藥物可及性的分母！一個藥物再優秀，如果價格太高，那么患者可能無法負擔，可及性會大大降低，藥效也就顯示不出來。

信迪利單抗最初的單價是7838元/100mg， 一年的治療費用為25萬元，價格略低于進口藥，但是差別不明顯。

2019年11月，信迪利單抗進入了國家醫保，于2020年正式生效。此后，信迪利單抗的價格降低為2843元/100mg，降價幅度達到64%！一年的費用降為10萬元。現在更有慈善贈藥項目，兩年費用只需三萬九千元。

不僅如此，對于所批準的適應癥，如果納入了醫保，患者可以報銷70%的費用，自己一年需要自付的藥費不到3萬元，這幾乎是將原來的價格抹去了一個零。

醫保，是抗癌藥物能夠大幅降價的推手。

在小分子原研藥失去專利保護后，小分子仿制藥能夠迅速把藥物的價格拉低，一般可以在原研藥的價格上降價80%。但是PD－1單抗不一樣，首先這些國產藥都不是仿制藥，屬于新藥，需要一個一個適應癥進行臨床試驗，研發成本也就很高；其次，作為大分子生物藥，PD－1單抗生產成本本來就很高，所以即便獲批上市，也不見得馬上把價格“打骨折”。

進入醫保，可以達到“以價換量”的目的，對藥企來說，雖然價格便宜了，但是通過增加的銷量，可以彌補投資和研發的成本。對于患者方來說，醫保的“團購價”是減低負擔的第一步，在適應癥也納入醫保之后，醫保的報銷還可以進一步減負。

信迪利在2019年3月正式上市銷售，在當年的10個月時間里，獲得了10.15億元的銷售額；降價60%進入醫保后，信達2020年的收入達到22億元，估算下來PD-1銷量增長了4倍。

2020年，信迪利是唯一一款進入醫保的PD－1／PD-L1單抗；2021年，四款國產PD－1都進入醫保，所有進口的同類產品都沒有進入醫保。進入醫保的國產PD-1單抗，大大提高了免疫治療的可及性，也相互帶來了競爭。同時，進口的PD-1單抗，為了維持市場，也不得不相應降低價格。

希望這是一個良性的競爭，在保住藥物質量和未來研發能力的同時，能給患者更多實惠。

一般“煉”成一個藥，需要10年的時間，而信迪利從2016年9月開始進入臨床試驗，到2018年12月第一個適應癥獲得批準，只是2年多一點的時間！

又用了2年多一點的時間，信迪利拿下第一個肺癌適應癥，希望不需2年的時間，NSCLC鱗癌、非鱗癌的兩個適應癥都能獲得批準，所有適應癥都能進醫保！

患者太需要像信迪利這樣的藥了！壓在癌癥患者身上，不只是病情，還有各種治療費用。

參考文獻：

[1] M.Reck, et al. Five-Year Outcomes WithPembrolizumab Versus Chemotherapy for metastatic Non–Small-Cell Lung CancerWith PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%, Journal of Clinical Oncology, (2021)JCO.21.00174.

[2] X.N. Zou, et al. Histological subtypes of lung cancer inChinese males from 2000 to 2012, Biomed Environ Sci, 27 (2014) 3-9.

[3] H. Jiang, et al. Efficacy and safety of sintilimab incombination with chemotherapy in previously untreated advanced or metastaticnonsquamous or squamous NSCLC: two cohorts of an open-label, phase 1b study,Cancer Immunology, Immunotherapy, 70 (2021) 857-868.

[4] Y. Yang, et al. Efficacy and Safetyof Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for LocallyAdvanced or metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3Study (oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11), Journal of ThoracicOncology, 15 (2020) 1636-1646.

[5] T. Chu, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib asFirst-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC, Journal of ThoracicOncology, 16 (2021) 643-652.

[6] W. Liu, et al. Union for ChinaLeukemia Investigators of the Chinese Society of Clinical, O. Union for ChinaLymphoma Investigators of the Chinese Society of Clinical, Burden of lymphomain China, 2006–2016: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2016,Journal of Hematology & Oncology, 12 (2019) 115.

[7] S. Zhang, et al. Cancer incidenceand mortality in China, 2015, Journal of the National Cancer Center, (2020).

（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）