目前很多醫院向多種腫瘤患者推薦使用阿帕替尼，作為CFDA批準用于晚期轉移性胃癌/胃-食管結合部癌的TKI，真的有這么萬能嗎？阿帕替尼簡介阿帕替尼（商品名艾坦）是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司研發的小分子多靶點TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2

目前很多醫院向多種腫瘤患者推薦使用阿帕替尼，作為CFDA批準用于晚期轉移性胃癌/胃-食管結合部癌的TKI，真的有這么萬能嗎？

阿帕替尼簡介

阿帕替尼（商品名艾坦）是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司研發的小分子多靶點TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、C-KIT、FGFR1和FLT3。該藥于2014年10月被國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準上市應用于治療二線以后晚期轉移性胃癌/胃-食管結合部癌患者。針對肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌等多種晚期癌癥的臨床試驗正在進行中。通用名稱甲磺酸阿帕替尼片，商品名稱艾坦。分子式C25H27N5O4S，分子量493.58。

圖1 甲磺酸阿帕替尼化學結構式

圖2 阿帕替尼研發歷程

阿帕替尼的作用機制為高度選擇性競爭細胞內VEGFR2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。

圖3 阿帕替尼作用機制示意圖

與同類小分子TKI相比，阿帕替尼對VEGFR2具有高度選擇性（IC50值越小選擇性越高）。

表1 幾種抗血管生成小分子TKI數據對比

阿帕替尼的臨床研究

1、臨床前研究

研究人員考察了阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效（圖4），試驗結果表明阿帕替尼藥效明顯強于PTK787（Vatalanib），而且藥效與劑量關系明顯正相關。阿帕替尼與多西他賽聯合應用對人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效，發現其與多西聯用具有明顯的抗腫瘤協同作用。此外，與5-Fu、阿霉素、奧沙利鉑等聯用的試驗均表明，藥效明顯增強。

臨床前試驗結果表明，阿帕替尼對VEGFR2具有較強的選擇抑制活性，單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效，聯用化療藥物也能明顯增加療效。口服給藥后，在藥效靶器官內濃度分布較高，有效劑量下動物耐受性良好。

圖4 阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效

2、I期臨床研究

I期臨床主要進行耐受性和藥代動力學研究。前者考察耐受性和安全性，后者考察藥代動力學特征。對比實體瘤患者和健康受試者單次、多次給藥的結果，表明850mg/天為最大耐受劑量（MTD），既支持qd（每天一次）給藥，也支持bid（每天兩次）給藥，連續給藥8天達到穩態，穩態下半衰期18.6小時，未出現明顯蓄積現象，餐前或餐后給藥對藥物吸收影響不大。不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等，絕大多數是1-2級。

圖5 阿帕替尼晚期胃癌I期臨床耐受性研究

表2 阿帕替尼對不同實體瘤I期臨床療效

3、II期臨床研究

從2009年起開展了晚期胃癌、非鱗非小細胞肺癌、肝細胞癌、結直腸癌以及三陰乳腺癌的II期臨床試驗。

（1）晚期胃癌

晚期胃癌是一個隨機雙盲、安慰劑平行對照、多中心的探索性試驗，評價晚期胃癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索給藥方案。設計的給藥方案有850mg/qd和425mg/bid。主要研究終點是PFS（無進展生存期），次要指標是DCR、ORR、OS等。

研究結果表明：阿帕替尼治療晚期胃癌的療效優于安慰劑，850mg/qd的方案的PFS、OS均高于425mg/bid的方案，且安全性、耐受性和便捷性都更強，因此III期臨床的推薦給藥方案為850mg/qd。

（2）晚期非鱗、非小細胞肺癌

隨機雙盲、安慰劑平行對照、多中心的探索性試驗。設計的給藥方案為750mg/qd，主要研究終點是PFS（無進展生存期），次要指標是DCR、ORR、OS等。

研究結果表明：相比于安慰劑，阿帕替尼的PFS增加了2.8個月（4.7月vs1.9月），不良反應可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合癥、高血壓。

（3）晚期肝細胞癌

單臂、隨機、開放、多中心的探索性試驗，評價晚期肝細胞癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索給藥方案。設計的阿帕替尼給藥方案有850mg/qd和750mg/qd。主要研究終點是TTP（至疾病進展時間），次要指標是DCR、ORR、OS等。

研究結果表明：兩組的TTP、OS和DCR等均無統計學意義，生活質量也沒有統計學差異，療效很一般。

（4）晚期結直腸癌

隨機、開放、單中心的試驗設計，設計的阿帕替尼給藥方案有500 mg/qd和750mg/qd。主要研究終點是ORR（客觀緩解率），次要指標是DCR、PFS、OS等。

研究結果表明：阿帕替尼用于晚期結直腸癌三線治療有一定的潛力，但樣本數偏少，說服力不夠。

（5）晚期三陰乳腺癌

IIa期是單中心安全性、耐受性劑量探索性試驗，設計的給藥方案為750mg/qd，至病情進展或不耐受停藥。IIb期是單臂、開發、多中心試驗，設計的給藥方案為500mg/qd，主要研究終點是PFS（無進展生存期），次要指標是ORR、OS等。

結果表明：阿帕替尼用于晚期三陰乳腺癌中位OS10.6個月，PFS3.3個月，ORR10.7%，常見3-4級不良反應有手足皮膚反應、蛋白尿、高血壓、血小板減少等。總的來說樣本數偏少，療效很一般。

4、III期臨床研究

（1）晚期胃癌

III期研究采用隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，共入組273名病人，2：1隨機分配至口服阿帕替尼（850mg/qd）或安慰劑治療。研究主要終點為總生存期（OS）（結果見圖6），次要終點包括PFS、ORR和DCR等。臨床試驗結果表明：阿帕替尼組相比于對照組，中位總生存期（mOS）延長了55天，中位無進展生存期（mPFS）延長了25天。耐受性良好。超過2%的病人發生的3/4級不良反應為高血壓、手足綜合癥、蛋白尿、乏力、厭食、轉氨酶升高。基于此結果，阿帕替尼被CFDA批準用于二線后的晚期胃癌或胃-食管結合部癌患者。

圖6 阿帕替尼胃癌III期OS結果

（2）晚期EGFR野生型非鱗、非小細胞肺癌

III期研究采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究，于2015年2月啟動，預計2017年2月完成。入組人員為確診的晚期EGFR野生型非鱗NSCLC患者，既往藥物治療方案不超過兩種且至少包含一種以鉑類為基礎的方案。設計劑量為750mg/pd，28天一周期，主要終點OS，次要終點PFS、DCR、ORR等。

圖7 阿帕替尼EGFR野生型肺癌III期試驗設計

（3）晚期肝細胞癌

隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心試驗，入組人員為確診的晚期系統化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受的肝細胞癌患者，設計的阿帕替尼給藥方案有750mg/qd，主要終點OS。

圖8 阿帕替尼肝細胞癌III期試驗設計

5、副作用和不良反應處理

與其他抗血管生成小分子TKI相似，阿帕替尼的主要副作用有高血壓、蛋白尿、手足綜合癥、出血傾向等。不良事件如表3、4所示。1-4級的不良事件發生率大于10%，3-4級不良事件發生率大于3%。在腫瘤治療中，重點關注的是3-4級不良事件，兩表對比有統計學差異的只有手足綜合癥。

表5是阿帕替尼與同類藥物安全性比較，不良事件發生率與同類小分子TKI藥物相似，主要集中在手足綜合癥、高血壓、蛋白尿等，多數不良事件發生為輕中度。臨床上需要關注有出血傾向的患者，或者傷口未愈合的患者要慎用阿帕替尼。

（1）高血壓

高血壓的發生機制：抑制VEGFR本身的血管擴張效應、減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成并造成血管收縮、血管退化作用使外周阻力增加。高危因素包括年齡大于65歲、不良生活方式、家族史和糖尿病等。

高血壓處理：

• 1、2級積極采用降壓治療，檢測血壓，繼續服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，降壓治療，當小于等于1級時，原劑量服用，再次出現3級或以上高血壓，下調一個劑量服用

• 多使用ACE I類或ARB類，或與噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑聯用；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇維拉帕米及地爾硫卓

• 必要時請心內科等相關科室協助診治

預防和檢測：

• 密切檢測患者高血壓發展與惡化的情況

高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應得到適當控制，不推薦使用預防性降壓治療。

表3 1-4級不良事件發生率

表4 3-4級不良事件發生率

表5 阿帕替尼與同類藥物安全性比較

（2）蛋白尿

蛋白尿發生機制：VEGF-VEGFR信號傳導通路調節腎小球血管通透性、腎小球損傷。高危因素包括潛在的腎功能疾病、腎切除術后、不可控高血壓、糖尿病、免疫抑制患者。

蛋白尿處理：

• 出現蛋白尿的病人接受ACE I類治療可能獲益

• 24h蛋白尿定量大于1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg以下

• 1、2級繼續服用阿帕替尼，3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用，再次出現3級或以上蛋白尿，下調一個劑量服用

• 必要時請腎內科等相關科室協助診治

預防和檢測：

• 密切檢測尿蛋白（最初2月內每2周檢查一次，之后每4周檢查一次），若出現連續兩次尿蛋白（2+），需行24h尿蛋白定量

• 除非已進行24h尿液收集評價，否則應通過尿試紙評價蛋白尿的情況

（3）手足綜合癥

手足綜合癥處理：

• 減輕疼痛和預防感染的支持治療，如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑；局部或全身使用皮質激素是治療化療所致手足綜合癥的有效藥物

• 1、2級繼續服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用，再次出現3級或以上，下調一個劑量服用

• 必要時請皮膚科等相關科室協助診治

預防和檢測：

• 減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套、過度運動和勞動等

• 在治療早期，常規觀察是否有手足綜合癥的癥狀

• 預防性使用維生素B6和COX-2抑制劑或可減輕手足綜合癥

（4）腹瀉

腹瀉處理：

• 輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調整劑量。

• 去除誘因后，經靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，幾乎不需調整劑量

• 1、2級對癥治療，繼續服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用

• 4級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用

• 必要時請消化科等相關科室協助診治

預防與檢測：

• 應評估是否合并了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除誘因

• 密切檢測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變

阿帕替尼使用說明

1. 用法用量：適應癥為二線后的晚期胃癌或胃-食管結合部癌患者，850mg/qd，28天一個周期，飯后半小時服用（建議每天同一時間服用），溫開水送服。對于60歲以上或者女性患者，建議采用低劑量爬坡：開始1-10天500mg/qd，11天后750 mg/qd。

2. 價格：兩種規格，一種425mg一粒，一盒14粒，總價4620元/盒；一種250mg一粒，一盒10粒，總價2226元/盒。

3. 贈藥方案：患者需連續服藥治療3個月或以上，無疾病進展或者由項目注冊醫生評估繼續使用阿帕替尼治療可能獲益。晚期胃癌買三個月贈三個月，三個月評估后可繼續申請贈藥。其他癌種買三個月贈三個月，再買三個月贈終身。

4. 使用禁忌：對阿帕替尼任何成分過敏者禁用；對活動性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術后30天內、藥物不可控高血壓、3-4級心功能不全、重度肝腎功能不全患者禁用；有出血傾向的患者慎用。

癌度認為，阿帕替尼雖然獲批于晚期胃癌、胃-食管結合部癌，但是其作用機制是抑制VEGFR2，即血管生成的一個靶點，這個靶點并不是直接驅動腫瘤增殖的驅動基因，只是以阻斷血管來抑制腫瘤，因此與其他抗血管生成的靶向類似，療效和患者獲益上并沒有特別大的改善。

至于其他癌種，包括肺癌、肝癌、結直腸癌、三陰乳腺癌目前來看臨床試驗結果一般，改善并不明顯且副作用較大。但是該藥被一些醫院的醫生向多種腫瘤患者推薦，原則上抗血管生成的靶點可適用多種腫瘤，并沒有解決直接驅動腫瘤的根基（如易瑞沙和特羅凱靶向EGFR的肺腺癌），在療效和獲益上還需進一步觀察和等待響應的數據披露，請各位患者和家屬理性判斷。

作者：飛宇

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