之前怪魚博士的文章有講關(guān)于EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的發(fā)展歷程，IPASS研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發(fā)展到了三代。第一代吉非替尼（易瑞沙，Gef

之前怪魚博士的文章有講關(guān)于EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的發(fā)展歷程，IPASS研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發(fā)展到了三代。

第一代

• 吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司。

• 厄洛替尼（特羅凱，Erlotinib），羅氏公司。

• 埃克替尼（凱美納，Conmana），浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司。

第二代：

• 阿法替尼（Giotrif），勃林格殷格翰公司開發(fā)，是EGFR和HER2的強(qiáng)效、不可逆抑制劑。

• Dacomitinib（PF-00299804），輝瑞研發(fā)，抑制EGFR、HER2和HER4。

第三代：

主要針對一代二代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)T790M獲得性耐藥突變研制的藥物：

• Osimertinib（AZD9291），阿斯利康公司。

• CO-1686，Clovis公司。

• HM61713，勃林格殷格翰公司。

繼第二代EGFR靶向藥物阿法替尼在2月27日在中國宣布上市后，近日，中國食藥監(jiān)總局（DFDA）正式批準(zhǔn)了第三代靶向藥泰瑞沙（也就是AZD9291）在國內(nèi)上市，為中國的肺癌患者帶來了新的希望。

現(xiàn)有EGFR-TKI在中國上市時(shí)間

大家可能對泰瑞沙這個(gè)名字還比較陌生，他到底是誰？且聽癌度細(xì)細(xì)說來。

泰瑞沙，也就是奧希替尼（AZD9291）是阿斯利康公司研發(fā)的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，因?yàn)樗趯Ω兑兹鹕程亓_凱等一代藥物耐藥后的奇效，許多人私下稱之為“神藥”。

主要用于腫瘤有特定表皮生長因子受體突變（T790M）及其它EGFR阻斷劑治療后疾病惡化的患者。

用一句話概括泰瑞沙的作用，就是能精準(zhǔn)抑制由于T790M突變引起的肺癌耐藥情況，減緩或阻止病情進(jìn)展，或縮小已有的腫瘤。

大家可能不知道，泰瑞沙還創(chuàng)造了兩個(gè)歷史紀(jì)錄：

• 第一個(gè)紀(jì)錄：它是美國FDA有史以來上市最快的抗癌藥！

• 第二個(gè)紀(jì)錄：它創(chuàng)造了進(jìn)口藥在中國最快獲批速度！

泰瑞沙的適應(yīng)癥和用途：

對表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療有抵抗的EGFR T790M突變陽性、手術(shù)無法治愈的或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌。

通俗來講，用過第一代和第二代靶向藥（包括易瑞沙、特羅凱、凱美納，還有最近上市的阿法替尼）治療后發(fā)生耐藥，并經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)存在T790M突變的患者，都可以服用泰瑞沙。

此外，由于泰瑞沙能通過血腦屏障，因此對于T790M突變的腦轉(zhuǎn)移的患者，也能取得很好的效果。

劑量：

每日80mg，口服一次（腦轉(zhuǎn)移患者通常100mg起），最好在每天固定時(shí)間服藥。一些患者可能耐受性差一些，醫(yī)生可能建議減低服藥劑量，比如降至每天40mg，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生無法耐受的毒副作用。

給藥方法：

空腹或與食物同服。如漏服一次，不必補(bǔ)服，下次服藥時(shí)間按計(jì)劃服用即可。對于有吞咽困難的患者，可用約50ml水（勿使用碳酸溶液）完全溶解藥物后口服或通過鼻咽管給藥。

溫馨提示大家：

患者在服用泰瑞沙前，必須確認(rèn)存在EGFR T790M基因突變，才能確保取得最好的治療效果，避免浪費(fèi)寶貴的時(shí)間和金錢。

一定要檢測！一定要檢測！一定要檢測！重要的事情說三遍……

組織活檢、血液檢測都能用于檢測T790M突變，可以到具備基因檢測條件的醫(yī)院或第三方基因檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測。

參考一項(xiàng)泰瑞沙非常好的三期臨床研究AURA3的數(shù)據(jù)，全面碾壓化療。無論是中位無進(jìn)展生存期（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月），客觀緩解率（71% vs 31%），還是顯著副作用比例（23% vs 47%），泰瑞沙都是毫無疑問的勝利者。

好多患者經(jīng)常會問，靶向藥吃了能不耐藥嗎？

服用泰瑞沙的平均耐藥期大約為11個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為化療，靶向治療的方案仍在探索中。不過，目前有些初步的研究顯示，一線TKI耐藥后服用泰瑞沙，再次耐藥后，一些患者有可能重新用回一代靶向藥。

最重要的價(jià)格和慈善贈藥

目前泰瑞沙在內(nèi)地上市的價(jià)格還不確定，在香港地區(qū)的價(jià)格大約每瓶6-7萬港幣，澳門大約每瓶5-6萬港幣。澳門已經(jīng)啟動了慈善贈藥項(xiàng)目（PAP），申請成功的患者能拿到比較優(yōu)惠的價(jià)格。

相信在內(nèi)地上市后，阿斯利康也會啟動相應(yīng)的慈善贈藥項(xiàng)目。

服藥后可能出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)及處理：

泰瑞沙的不良反應(yīng)類型和一代靶向藥相似，包括腹瀉、皮疹、皮膚干燥，以及指甲變化（比如發(fā)紅、疼痛、脫落）等。

常見不良反應(yīng)(>20%)及處理

1、腹瀉(42%)

應(yīng)避免過食或進(jìn)食不易消化的食物，可酌情服用斯密達(dá)（蒙脫石散）、易蒙停(鹽酸洛哌丁胺膠囊)或遵醫(yī)囑對癥治療。嚴(yán)重者注意預(yù)防脫水和電解質(zhì)紊亂。

若腹瀉嚴(yán)重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無尿甚至休克時(shí)，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時(shí)還須補(bǔ)鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀。

2、皮疹(41%)

可用百多邦（莫匹羅星軟膏）外涂患處預(yù)防感染。

3、皮膚干燥(31%)

可用維生素E軟膏外涂患處。

4、指甲毒性(25%)

預(yù)防甲溝炎，可修剪指甲，避免甲緣嵌入皮膚。已發(fā)生化膿的，可用碘伏涂抹患處，或用頭孢類或左氧氟沙星藥物粉末敷于患處。

導(dǎo)致藥物減量和治療中斷的不良反應(yīng)

1、心電圖QTc間期延長(2.2%)

常見指征包括頭暈，昏厥和頭重腳輕感。對于有QTc延長病史的患者，應(yīng)監(jiān)視心電圖和電解質(zhì)。QTc間期延長可能發(fā)生威脅生命的心律不齊的患者，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥。

2、心肌病變（1.4%）

其中0.2%為致命性。常見指征包括但不限于心衰，肺水腫，左心射血功能（LVEF）減低或應(yīng)激性心肌病變。

應(yīng)在泰瑞沙治療開始前和用藥后每3個(gè)月，通過超聲心動圖或多門控探測掃描(MUGA)評估LVEF。如射血分量較治療前降低10%或低于50，應(yīng)停止泰瑞沙給藥。

對于在4周內(nèi)無法解除癥狀的充血性心衰，或持續(xù)的無癥狀的左心射血功能障礙，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥。可預(yù)防性服用輔酶Q10每日100-300mg。

3、中性粒細(xì)胞減少(1.9%)

遵醫(yī)囑進(jìn)行對癥治療，防止感染。

4、間質(zhì)性肺炎（ILD，3.3%）

其中0.5%為致命性。可能指示ILD的指征包括但不限于呼吸困難，咳嗽和發(fā)熱。如確診ILD，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥。

不適合用泰瑞沙

沒有T790M基因突變的患者，服用泰瑞沙很可能無效。目前泰瑞沙對兒童和未成年患者的療效和安全性還沒有得到臨床研究驗(yàn)證，所以18歲及以下人群也不適合使用泰瑞沙。

一些患有心臟疾病或肺部疾病的患者，接受泰瑞沙治療時(shí)需要密切監(jiān)測身體狀況。所以，在治療前應(yīng)該將疾病史詳細(xì)告訴醫(yī)生，以便醫(yī)生評估你是否適合服用泰瑞沙。

服用泰瑞沙會影響懷孕和哺乳嗎？

泰瑞沙可能對胎兒有害，服藥期間最好嚴(yán)格采取避孕措施，以免對孩子產(chǎn)生影響。如果正在懷孕期間，或者有計(jì)劃懷孕，在服藥前一定要告訴醫(yī)生。

女性患者在服用泰瑞沙期間及用藥結(jié)束6周以內(nèi)，應(yīng)采取避孕措施，而男性患者最好在用藥期間及停藥4個(gè)月內(nèi)采取避孕措施。

目前還不清楚泰瑞沙是否可以分泌至母乳中，出于安全考慮，治療期間及停藥2周內(nèi)最好避免哺乳，建議需要喂養(yǎng)的患者向醫(yī)生咨詢替代喂養(yǎng)方式。

哪些藥物可能影響泰瑞沙的效果？

一些藥物可能影響泰瑞沙的效果，因此在治療前，最好將全部的用藥情況告知醫(yī)生，除了處方藥、非處方藥，你服用的維生素或中草藥保健品，也不要落下。

以下這些藥物可能減弱泰瑞沙的作用：

• 苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥，常用于治療癲癇

• 利福平或利福噴丁，常用于治療結(jié)核

• 圣約翰草（貫葉連翹），一種用于治療抑郁癥的草本藥物

泰瑞沙可能減弱以下藥物的作用，或增加它們的副作用：

• 華法林，一種抗凝血藥物

• 苯妥英鈉、美芬妥英，常用于治療癲癇

• 阿芬太尼、芬太尼以及其它用于手術(shù)的止痛藥

• 瑞舒伐他汀，常用于降低膽固醇水平

• 口服激素避孕藥，常用于避免妊娠

• 波生坦，常用于治療肺動脈高血壓

• 依法韋侖和依曲韋林，用于治療HIV感染/艾滋病。

• 莫達(dá)非尼，常用于治療睡眠障礙

藥物相互作用

1、強(qiáng)CYP3A抑制劑。

可能增加泰瑞沙的血藥濃度，應(yīng)避免二者同服。強(qiáng)CYP3A抑制劑包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如，泰利霉素)，抗真菌藥(如，意曲康唑)，抗病毒藥(如，利托那韋，奈法唑酮)。

2、強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑。

可能降低泰瑞沙的血藥濃度，應(yīng)避免二者同服。強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑包括苯妥英鈉，利福平，卡馬西平，圣約翰草等。

藥物儲存

將泰瑞沙放置于25°C干燥避光環(huán)境下。臨時(shí)攜帶藥物外出時(shí)允許溫度范圍為15-30°C。

泰瑞沙的購買

3月24日，阿斯利康公司宣布泰瑞沙已通過中國食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)很快就會在內(nèi)地上市。

泰瑞沙目前在中國香港、澳門地區(qū)已經(jīng)上市，所以，在內(nèi)地已獲批但還未上市期間，患友們?nèi)绻胭徺I泰瑞沙，可以先前往港澳地區(qū)治療。待泰瑞沙在國內(nèi)上市后，再通過港澳醫(yī)院，轉(zhuǎn)回內(nèi)地繼續(xù)接受治療。

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