他克莫司多少錢一盒（這些治療窗較窄的藥物）

作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院石浩強(qiáng)李大媽長(zhǎng)期服用華法林，抗凝效果一直不錯(cuò)。之前換了一個(gè)不同廠家的華法林開(kāi)始服用相同的劑量，沒(méi)過(guò)多久出現(xiàn)了皮膚瘀斑，她也沒(méi)當(dāng)回事，這幾天又有頻繁的牙齦出血，上醫(yī)院一查，方知都是換用華法林惹的禍，幸好及時(shí)

作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 石浩強(qiáng)

李大媽長(zhǎng)期服用華法林，抗凝效果一直不錯(cuò)。之前換了一個(gè)不同廠家的華法林開(kāi)始服用相同的劑量，沒(méi)過(guò)多久出現(xiàn)了皮膚瘀斑，她也沒(méi)當(dāng)回事，這幾天又有頻繁的牙齦出血，上醫(yī)院一查，方知都是換用華法林惹的禍，幸好及時(shí)調(diào)整，并未發(fā)生更加嚴(yán)重的出血問(wèn)題。

那同樣是華法林，不同廠家的合格產(chǎn)品，為什么會(huì)引起這種情況發(fā)生呢？事情的原委到底如何呢？其實(shí)，像華法林這種“治療窗”狹窄的藥物，在使用上真是很有講究的……

藥物治療，濃度過(guò)低無(wú)法發(fā)揮藥效，濃度過(guò)高則可能會(huì)誘發(fā)不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。事實(shí)上，藥物的最小有效濃度與最低中毒濃度是臨床治療的合理區(qū)間，這個(gè)濃度區(qū)域就是所謂的藥物“治療窗”。

臨床上使用治療窗口狹窄的藥物需要格外謹(jǐn)慎，否則容易導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，常見(jiàn)的治療窗較窄的藥物有華法林、地高辛、環(huán)孢素、茶堿、苯妥英鈉等等。

華法林

是一種常用的口服抗凝劑，其有效治療濃度為2.2±0.4μg/ml，劑量適當(dāng)可以預(yù)防血栓的形成，劑量過(guò)大則會(huì)引起患者出血。因而華法林在使用初期需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），其最佳的抗凝強(qiáng)度INR值為2.0～3.0，4.0時(shí)可能有出血風(fēng)險(xiǎn)，5.0時(shí)可能有嚴(yán)重的出血風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)甚至?xí)玫窖褐破穪?lái)達(dá)到止血的目的。

但非常不樂(lè)觀的是，一項(xiàng)非瓣膜病心房房顫患者的前瞻性臨床研究顯示，即使控制華法林的INR在2.0～3.0時(shí)，出血的發(fā)生率也會(huì)達(dá)到1.4%～3.4%。

對(duì)于華法林，不僅是用法用量上的少許變化，甚至是換用不同廠家的相同劑量的產(chǎn)品都會(huì)引起藥效和不良反應(yīng)的諸多變化，所以需要重新開(kāi)始監(jiān)測(cè)INR值。對(duì)于患者而言，長(zhǎng)期服用華法林應(yīng)該認(rèn)清廠家、劑型、劑量，定期監(jiān)測(cè)INR值，出于安全的考慮，日常同食的食物和同服的藥物也應(yīng)該咨詢藥師和醫(yī)生。

地高辛

是中效洋地黃強(qiáng)心苷類藥物，臨床常用于慢性或充血性心力衰竭、心房纖顫等疾病的治療，是非常經(jīng)典的藥物。其有效血藥濃度為0.5～2ng/ml，中毒濃度為大于2ng/ml，治療窗窄，臨床治療劑量與中毒劑量非常接近。

目前，洋地黃中毒仍是臨床上常見(jiàn)的不良反應(yīng)，甚至可引起心律失常，美國(guó)安全用藥規(guī)范研究院（SIMP）將其定為高警訓(xùn)藥物。

環(huán)孢素

是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，臨床適應(yīng)證有器官移植、骨髓抑制、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，其治療窗也很窄，且血藥濃度容易受到同食食物、合并用藥、個(gè)體差異、基因遺傳等諸多因素的影響，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腎功能損傷。

環(huán)孢素在腎臟移植患者中使用最為普遍，術(shù)后早期有效血藥濃度為450ng/ml，中毒濃度為698ng/ml，后期有效血藥濃度為150ng/ml，中毒濃度為363ng/ml，中毒濃度僅為有效濃度的2倍左右，在臨床使用時(shí)應(yīng)做好血藥濃度的監(jiān)測(cè)工作（TDM）。

茶堿

具有舒張支氣管平滑肌、解除支氣管痙攣的作用，但其有效劑量與中毒劑量也很接近，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

茶堿輕度中毒的表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動(dòng)；

中度中毒為：除上述反應(yīng)外，出現(xiàn)心前區(qū)不適、心悸、心律失常或呼吸不規(guī)則等；

重度中毒為：可有室性心動(dòng)過(guò)速、精神失常、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停等。

茶堿的有效血藥濃度為10～20μg/L，超過(guò)20μg/L可出現(xiàn)消化道癥狀，超過(guò)40μg/L可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的癥狀，且容易收到合并用藥的影響。

苯妥英鈉

可用于癲癇、三叉神經(jīng)痛、洋地黃中毒及三環(huán)類抗抑郁藥過(guò)量的治療，它也是一種治療窗較窄的藥物，過(guò)量可引起視物模糊、復(fù)視、笨拙、行走不穩(wěn)、精神紊亂、嚴(yán)重的眩暈或嗜睡、幻覺(jué)、惡心等不良反應(yīng)。

其藥物的治療濃度為總苯妥英10～20μg/ml（兒童和成人），8～15μg/ml（嬰兒），中毒濃度為總苯妥英大于30μg/ml。

此外：

氟卡尼的有效治療濃度為0.2～1.0mcg/ml；

鋰制劑的血清鋰濃度應(yīng)控制在0.8～1.2mmol/L；

當(dāng)西羅莫司的血藥谷濃度低于5ng/mL時(shí)，急性排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生率與濃度有很大相關(guān)性，當(dāng)血清谷濃度高于15ng/mL時(shí)，高甘油三酯血癥、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥的發(fā)生與濃度有關(guān)；他克莫司則具有神經(jīng)毒性和腎臟毒性，其發(fā)生率與血藥濃度水平呈正相關(guān)。

綜上所述，治療窗口狹窄的藥物在用藥時(shí)需要格外的謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈兊闹卸緷舛扰c治療濃度十分接近，很容易誘發(fā)毒性反應(yīng)，臨床上一定要把握好藥物劑量這根“紅線”。用藥時(shí)除了需要掌握用藥的有效劑量、個(gè)體化給藥、避免超量服用藥物外，還要考慮同食食物、聯(lián)合用藥及其它因素對(duì)于藥物濃度的影響。食物會(huì)影響藥物代謝，而同服的很多藥物需要經(jīng)過(guò)肝藥酶代謝，部分可以抑制或者誘導(dǎo)肝藥酶的活性，從而改變治療窗口窄的藥物的代謝狀況。例如，華法林鈉與西咪替丁合用可增強(qiáng)其抗凝活性，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與苯妥英鈉合用則可能降低其抗凝作用。

事實(shí)上，對(duì)于治療窗口窄的藥物，開(kāi)展治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）是非常有效的手段。值得一提的是，藥物治療的本身就是在藥效與不良反應(yīng)之間尋求平衡點(diǎn)，盡可能發(fā)揮最大藥效，又確保安全，減少或者規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。TDM可以將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ教岣叩捷^為科學(xué)的水平，其核心內(nèi)容是治療方案的個(gè)體化，包括藥物劑量、給藥時(shí)間和途徑，提高療效，降低不良反應(yīng)，從而達(dá)到有效、合理、安全、經(jīng)濟(jì)的目的。

以上為“藥品安全合作聯(lián)盟”志愿者的原創(chuàng)作品，如若轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明作者和來(lái)源！

【藥盾公益】以中國(guó)非處方藥物協(xié)會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)等共同發(fā)起和成立的公益性組織——PSM藥盾公益（公眾號(hào)：PSMChina），廣匯資源，凝聚力量，促進(jìn)公眾用藥安全。