作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院石浩強李大媽長期服用華法林，抗凝效果一直不錯。之前換了一個不同廠家的華法林開始服用相同的劑量，沒過多久出現了皮膚瘀斑，她也沒當回事，這幾天又有頻繁的牙齦出血，上醫院一查，方知都是換用華法林惹的禍，幸好及時

作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 石浩強

李大媽長期服用華法林，抗凝效果一直不錯。之前換了一個不同廠家的華法林開始服用相同的劑量，沒過多久出現了皮膚瘀斑，她也沒當回事，這幾天又有頻繁的牙齦出血，上醫院一查，方知都是換用華法林惹的禍，幸好及時調整，并未發生更加嚴重的出血問題。

那同樣是華法林，不同廠家的合格產品，為什么會引起這種情況發生呢？事情的原委到底如何呢？其實，像華法林這種“治療窗”狹窄的藥物，在使用上真是很有講究的……

藥物治療，濃度過低無法發揮藥效，濃度過高則可能會誘發不良反應，甚至出現毒性反應。事實上，藥物的最小有效濃度與最低中毒濃度是臨床治療的合理區間，這個濃度區域就是所謂的藥物“治療窗”。

臨床上使用治療窗口狹窄的藥物需要格外謹慎，否則容易導致毒性反應的出現，常見的治療窗較窄的藥物有華法林、地高辛、環孢素、茶堿、苯妥英鈉等等。

華法林

是一種常用的口服抗凝劑，其有效治療濃度為2.2±0.4μg/ml，劑量適當可以預防血栓的形成，劑量過大則會引起患者出血。因而華法林在使用初期需要頻繁監測國際標準化比值（INR），其最佳的抗凝強度INR值為2.0～3.0，4.0時可能有出血風險，5.0時可能有嚴重的出血風險，此時甚至會用到血液制品來達到止血的目的。

但非常不樂觀的是，一項非瓣膜病心房房顫患者的前瞻性臨床研究顯示，即使控制華法林的INR在2.0～3.0時，出血的發生率也會達到1.4%～3.4%。

對于華法林，不僅是用法用量上的少許變化，甚至是換用不同廠家的相同劑量的產品都會引起藥效和不良反應的諸多變化，所以需要重新開始監測INR值。對于患者而言，長期服用華法林應該認清廠家、劑型、劑量，定期監測INR值，出于安全的考慮，日常同食的食物和同服的藥物也應該咨詢藥師和醫生。

地高辛

是中效洋地黃強心苷類藥物，臨床常用于慢性或充血性心力衰竭、心房纖顫等疾病的治療，是非常經典的藥物。其有效血藥濃度為0.5～2ng/ml，中毒濃度為大于2ng/ml，治療窗窄，臨床治療劑量與中毒劑量非常接近。

目前，洋地黃中毒仍是臨床上常見的不良反應，甚至可引起心律失常，美國安全用藥規范研究院（SIMP）將其定為高警訓藥物。

環孢素

是一種強效的免疫抑制劑，臨床適應證有器官移植、骨髓抑制、類風濕關節炎等，其治療窗也很窄，且血藥濃度容易受到同食食物、合并用藥、個體差異、基因遺傳等諸多因素的影響，常見的不良反應為腎功能損傷。

環孢素在腎臟移植患者中使用最為普遍，術后早期有效血藥濃度為450ng/ml，中毒濃度為698ng/ml，后期有效血藥濃度為150ng/ml，中毒濃度為363ng/ml，中毒濃度僅為有效濃度的2倍左右，在臨床使用時應做好血藥濃度的監測工作（TDM）。

茶堿

具有舒張支氣管平滑肌、解除支氣管痙攣的作用，但其有效劑量與中毒劑量也很接近，不良反應發生率較高。

茶堿輕度中毒的表現為：惡心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動；

中度中毒為：除上述反應外，出現心前區不適、心悸、心律失?；蚝粑灰巹t等；

重度中毒為：可有室性心動過速、精神失常、驚厥、癲癇發作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停等。

茶堿的有效血藥濃度為10～20μg/L，超過20μg/L可出現消化道癥狀，超過40μg/L可出現神經系統及心血管系統的癥狀，且容易收到合并用藥的影響。

苯妥英鈉

可用于癲癇、三叉神經痛、洋地黃中毒及三環類抗抑郁藥過量的治療，它也是一種治療窗較窄的藥物，過量可引起視物模糊、復視、笨拙、行走不穩、精神紊亂、嚴重的眩暈或嗜睡、幻覺、惡心等不良反應。

其藥物的治療濃度為總苯妥英10～20μg/ml（兒童和成人），8～15μg/ml（嬰兒），中毒濃度為總苯妥英大于30μg/ml。

此外：

氟卡尼的有效治療濃度為0.2～1.0mcg/ml；

鋰制劑的血清鋰濃度應控制在0.8～1.2mmol/L；

當西羅莫司的血藥谷濃度低于5ng/mL時，急性排斥反應的嚴重程度和發生率與濃度有很大相關性，當血清谷濃度高于15ng/mL時，高甘油三酯血癥、血小板減少癥、白細胞減少癥的發生與濃度有關；他克莫司則具有神經毒性和腎臟毒性，其發生率與血藥濃度水平呈正相關。

綜上所述，治療窗口狹窄的藥物在用藥時需要格外的謹慎，因為它們的中毒濃度與治療濃度十分接近，很容易誘發毒性反應，臨床上一定要把握好藥物劑量這根“紅線”。用藥時除了需要掌握用藥的有效劑量、個體化給藥、避免超量服用藥物外，還要考慮同食食物、聯合用藥及其它因素對于藥物濃度的影響。食物會影響藥物代謝，而同服的很多藥物需要經過肝藥酶代謝，部分可以抑制或者誘導肝藥酶的活性，從而改變治療窗口窄的藥物的代謝狀況。例如，華法林鈉與西咪替丁合用可增強其抗凝活性，會增加出血風險，與苯妥英鈉合用則可能降低其抗凝作用。

事實上，對于治療窗口窄的藥物，開展治療藥物濃度監測（TDM）是非常有效的手段。值得一提的是，藥物治療的本身就是在藥效與不良反應之間尋求平衡點，盡可能發揮最大藥效，又確保安全，減少或者規避不良反應的發生和發展。TDM可以將臨床用藥從傳統的經驗模式提高到較為科學的水平，其核心內容是治療方案的個體化，包括藥物劑量、給藥時間和途徑，提高療效，降低不良反應，從而達到有效、合理、安全、經濟的目的。

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