PD-1/PD-L1藥物是目前全球藥品市場競爭最為激烈的賽道之一，到2021年底在中國大陸預計將有14款PD-1/PD-L1藥物上市。作為萬眾矚目的明星產品，PD-1/PD-L1每年的醫保談判都牽動著萬千民眾的心。CDE也不負眾望，在6.3

PD-1/PD-L1藥物是目前全球藥品市場競爭最為激烈的賽道之一，到2021年底在中國大陸預計將有14款PD-1/PD-L1藥物上市。作為萬眾矚目的明星產品，PD-1/PD-L1每年的醫保談判都牽動著萬千民眾的心。

CDE也不負眾望，在6.30的醫保產品納入截止日期之前，再一次做出多項新適應癥批準決定，將信迪利單抗、替雷利珠單抗和阿替利珠單抗等送到朋友圈刷屏的位置，這也為2021年PD-1/PD-L1藥物的國家醫保談判提供了更多想象空間。

同時，國家醫保局6月30日也發布了《2021年國家醫保藥品目錄調整工作方案》和《2021年國家醫保藥品目錄調整申報指南》正式稿，意味著2021年的醫保目錄調整工作正式啟動。筆者作為醫藥市場準入的新人，也嘗試記錄下自己的一些思考，有不對之處也煩請各位讀者多多指正。

歷年PD-1/PD-L1醫保談判回顧

2019年國家醫保談判中，通過談判進入醫保目錄的品種共有97個，其中70個新增藥品平均降價60.7%，27個續約藥品平均降價26.4%；當年PD-1/PD-L1領域由信達生物、君實生物、默沙東、施貴寶4家企業角逐，最終信達生物以64%的降幅成為首個納入國家醫保目錄的PD-1產品，PD-1正式步入10萬/年時代。在首個PD-1納入國家醫保目錄后，各PD-1/PD-L1企業紛紛調整各自的贈藥政策，贈藥力度進一步加大，患者的用藥負擔大幅降低。

2020年國家醫保談判中，共對162種獨家藥品進行了談判，其中包括目錄外藥品138種和目錄內藥品24種。經過談判，共119種談判成功，其中目錄外談判成功96種，目錄內談判成功23種；談判總成功率為73.46%，談判成功的藥品平均降價50.64%。2020年有7家PD-1/PD-L1企業參與國家醫保談判（信達未參加，因其已進入醫保且當時無新適應癥獲批），其中恒瑞醫藥、百濟神州和君實生物的PD-1以平均降價78%的代價全部納入醫保，涉及病種包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤；而4家進口PD-1/PD-L1因價格等原因，未能與醫保方達成最終協議。

經過此輪醫保談判，PD-1/PD-L1年治療費用大幅降低到約5萬/年的時代；毫無懸念的是在國產PD-1全部納入國家醫保目錄后，各未中選的PD-1/PD-L1產品再一次調整贈藥政策，即使是已在國家醫保目錄的信達生物也隨之調整了贈藥政策。短短兩年時間“天價”PD-1/PD-L1以降價80%折扣飛入尋常百姓家，歷史上從未有過一款創新產品以如此快的降速惠及患者，不得不說這是醫保局組織醫保藥品談判的巨大勝利。

從前兩次PD-1/PD-L1的談判結果來看，其價格降幅均大于談判產品的平均降幅；這一方面與各PD-1/PD-L1企業初始高定價有關，另一方面也與其所處的競爭狀況密切相關，要知道目前處于臨床階段的PD-1/PD-L1企業超過50家，還有諸多PD-1/PD-L1/XX雙抗正在快速推進，患者等不起、各企業也都等不起。

經過兩次醫保談判，國產PD-1全部納入國家醫保目錄，但目前醫保對大適應癥的覆蓋還非常有限，在中國患者群最大的五大瘤種中，僅有1L NSQ-NSCLC、2L HCC、2L EC幾大適應癥納入醫保報銷范圍。目前PD-1醫保適應癥如下表所示，恒瑞覆蓋4大適應癥，百濟2大適應癥，信達和君實僅有1項適應癥。即便如此，2020年仍然談到了5萬/年的低價。

2021年PD-1/PD-L1市場變化及醫保談判展望

在2020年國家醫保談判后，大多企業都有新增適應癥獲批，4家國產第一梯隊PD-1 2021年將面臨續約/調整支付標準；4個進口PD-1/PD-L1也有多個新增適應癥獲批，2021年將再次角逐國家醫保談判；6個國產第二梯隊的產品，已在2000~2021提交上市申請但暫未正式獲批，無緣2021年的國家醫保談判。可以預見的是，2022年的PD-1國家醫保談判將更加慘烈，不論是競爭的企業數量還是大適應癥的數量均達到空前激烈的程度，其價格幾何我們拭目以待。下面談一下對各PD-1/PD-L1企業2021年國家醫保談判的看法。

1. 國產第一梯隊PD-1產品2021年醫保談判展望

信達生物的信迪利單抗在2021年將續約，恒瑞、百濟和君實在2020年納入國家醫保目錄后。由于有新增適應癥，根據《2021年國家醫保藥品目錄調整工作方案》，經國家藥監部門批準，適應癥或功能主治發生重大變化且企業主動申報調整限定支付范圍的藥品，可納入2021年國家醫保藥品目錄調整申報藥品的范圍。理論上講，恒瑞、百濟和君實有選擇是否參加2021年醫保談判的自由；當然也不排除由于競爭環境發生重大變化，這些產品會被強行拉出來調低支付標準的可能。

信達和百濟在2021年會全力突破醫保幾乎是沒有懸念的事情，并且預計會是此次PD-1/PD-L1談判的絕對主角。信達此次新增了1L NSQ-NSCLC、1L SQ-NSCLC和1L HCC三大重磅適應癥，百濟新增了1L NSQ-NSCLC、1L SQ-NSCLC、2L HCC。尤其是“PD-(L)1+貝伐珠單抗”針對1L HCC的適應癥，目前國內主要PD-1/PD-L1企業均有布局，但僅有羅氏“T+A”以及信達“IBI308+IBI305”兩家獲批，其他企業均還在臨床階段，1L HCC在國內是PD-1/PD-L1領域內少有的幾個競爭環境比較友好的大適應癥，由于羅氏的價格較高，信達有望借此在HCC領域站穩腳跟。

除了與貝伐珠類似藥聯用，信達還啟動了“IBI308+310(CTLA-4)”針對1L HCC的III期臨床以及IBI318(PD-1/PD-L1雙抗)針對HCC的Ib期臨床，可見信達在HCC領域的廣泛布局。至于今年信達和百濟會談到什么價格，大概率會以2020年5萬/年的天花板價格往下降了。2019和2020年醫保續約談判價格降幅分別為26.4%和15%，此次PD-1的降幅肯定要超過這個幅度了，畢竟新增的這些適應癥所覆蓋的人群足夠大，而且自2021年開始PD-1/PD-L1已經從先發優勢上的競爭轉化為在大適應癥上的競爭，目前1L NSCLC上的競爭已逐步白熱化，百濟和信達均不會容忍在1L NSCLC上的醫保失利。所以即使是樂觀估計，預計在2021年醫保談判后，PD-1/PD-L1的價格大概率要往4萬/年之下走了，且很有可能價格拉到相近的水平，畢竟在2020年國產PD-1全部進醫保后，信迪利單抗調整了贈藥政策——“首輪2+2，后續5+N”，3.98萬元封頂。同時，目前信達和百濟的國際化之路逐漸開始慢慢收獲，這也為他們的價格談判提供了更大的底氣。

恒瑞此次新增了1L NPC和2L NPC兩個適應癥。理論上講恒瑞可自主選擇是否角逐2021年的醫保談判，通過放棄這兩個適應癥獲得一定程度上的價格保護；但是恒瑞今年仍然很有可能角逐這兩個適應癥，會對最終的價格進行妥協，理由如下：①根據前幾次醫保談判的經驗，在形成新的醫保支付價后，不論產品是否在醫保目錄中，均需要對價格/贈藥方案進行調整，畢竟競爭環境擺在那了；因此，即使恒瑞選擇戰略性放棄，他也大概率需要采取贈藥等方式與信達/百濟的費用靠齊，與其如此還不如主動進入醫保。②相比第一梯隊其他PD-1相比，不管愿不愿意承認，卡瑞利珠單抗的國際化步伐進展較慢，面對其最最核心的中國市場，恒瑞必須牢牢站穩腳跟，為后續新適應癥、PD-L1、PD-(L)1/XX雙抗、ADC等腫瘤藥產品的上市打好基礎，恒瑞豐富的產品線也會為后續新產品的醫院準入提供更多的助力。③恒瑞具有龐大的銷售體系，對各級醫療機構的滲透率較高，在當前各大藥企市場紛紛下沉的背景下，恒瑞在縣級市場的先占優勢可以戰略性阻擊/延滯其他競品的進院，通過市場的滲透疊加醫保的加持，可實現在縣級醫院的快速增長。④恒瑞PD-1更具有規模優勢，且其臨床運營效率和生產成本相比更有優勢，通過價格競爭或許能阻擊一些新進入者。

相比較而言，2021年君實PD-1的談判處境略顯尷尬，目前特瑞普利僅獲批黑色素瘤（2L）、鼻咽癌（3L）和尿路上皮癌（2L）三個小適應癥，且均非獨家適應癥，而在NSCLC/HCC/EC等大適應癥方面進展稍慢；同時，在銷售隊伍和市場占有率方面與競品仍有差距。但在2021年的醫保談判中，君實也沒必要太過糾結，因為已無路可選只能舍命陪君子了。畢竟現在第一梯隊恒瑞/信達/百濟在大適應癥上的開發進展已遠超過君實，而第二梯隊的康方、基石等又咄咄逼近、即將上市；在這種前有強敵后又追兵的情況下，君實也只有借助醫保的加持才能保住“首個國產PD-1”的尊嚴，畢竟君實曾經吃過沒有進醫保的虧。除此之外，目前恒瑞/信達/百濟均在縣域市場開疆拓土，雖然君實與阿斯利康已在縣域市場展開合作，但是沒有醫保的加持即使是阿斯利康想在PD-1的縣域市場站穩腳跟，也是困難重重。這些因素均在提醒我們，2021年君實必須背水一戰。

因此筆者認為，目前已經不是國產PD-1/PD-L1愿不愿意降價，而是必須去降的問題了。而價格能下探多少，主要由幾個因素決定：①產品所處競爭環境，競爭環境決定準入策略和準入價格；②造血能力是否強勁（包括自主研發和license-in）、造血效率是否高效（尤其是研發效率、臨床開發和臨床運營能力）；③國際化的進展，產品在海外上市及放量的預期；④產品的生產成本，比如蛋白表達量、收率等，成本未來會在產品生命周期更早階段得到企業的重視。

2. 進口PD-1/PD-L1產品2021年醫保談判展望

2021年醫保談判中，K藥和O藥將第三次上談判桌，T藥和I藥也將二度談判，K藥有7個適應癥、O藥、T藥和I藥分別有4、4和1個適應癥，包括1L NSCLC、1L HCC、1L CRC、3L GC等高發瘤種，以及胸膜間皮瘤、頭頸部鱗癌等特色瘤種。

先說K藥。K藥是未來的藥王，在上市前兩年風光無限，但是等到國產PD-1納入醫保后，面臨極大的增長壓力；為了應對國產產品的挑戰， 在2020年國產PD-1全部納入醫保后，其隨即調整升級了患者援助方案：首次“2+2”保持不變，后續由“2+3”升級到“2+終身”，即患者一共只需自費4個療程藥品，就可獲得援助直至疾病進展，獲得了終身的援助保障。與K藥上市時超過60萬的年治療費用相比，新的患者援助方案落地后年治療費用大幅降低至7萬元，降幅高達88%，遠遠低于域外的價格。我們并不清楚2020年醫保談判中K藥企業底價給到多少，但個人認為目前7萬/年的價格其繼續降價的空間也不大了。

對醫保局來講，一方面從各家PD-1/PD-L1披露的臨床數據來看，并沒有絕對優勢的PD-1單抗，醫保談判更多可能對比的還是彼此間的價格情況；另一方面，K藥目前擁有最多的適應癥，除了CRC其他適應癥其他適應癥并非獨家適應癥，并不存在明顯的未滿足的臨床需求，且7個適應癥進醫保對醫保的壓力也會非常大，因此醫保局仍有強烈的降價意愿，畢竟今年PD-1的價格大概率是5萬/年往下了。就看K藥今年怎么選擇了吧，留給它的的時間也不多了，等到2022年醫保談判時1L NSCLC及整個市場的競爭會更加激烈；今年其在7萬/年的基礎上再大幅降價的可能性也是有的，但個人認為可能性較低吧：目前K藥中國市場占全球市場的份額還較低，處于維護全球價格體系的考慮，很難真正降到國產價格的水平。

對O藥來講比較尷尬，雖獲批4個適應癥但都不是大適應癥，在2020年醫保談判后O藥2021年也更新了其贈藥政策，由原來的“首次3+3，后續3+4循壞”調整為年度“3+3，后續3+X”，即符合項目標準的患者，在申請年度內最多自付6次歐狄沃的治療費用，便可獲得該申請年度內剩余的所有藥品援助，年治療費用降低到了11萬元左右。與K藥的情況類似，除了GC其他適應癥的競爭力并沒有那么強，在重點考慮價格的情況下其準入的難度非常大。

T藥，2021年新增了3大重磅適應癥，2個1L NSCLC和1個“T+A”治療1L HCC，大適應癥、競爭激烈，目前贈藥后費用仍較高，降價誠意估計是很難達到醫保局的預期了。度伐利尤單抗應該不用講了，應該是目前國內最貴的PD-1/PD-L1，贈藥后年費用應該超過20萬。目前僅有一個適應癥，用于治療不可切除III期非小細胞肺癌，III期非小細胞肺癌約占非小細胞肺癌發病率的三分之一，也算是個大適應癥了。目前，國內PD1價格已經壓到很低了，處于維護全球價格體系的考慮，筆者認為該產品大幅降價納入醫保應該是MNC里概率最低的了。

目前進口PD-1/PD-L1藥物主要有兩個問題：一方面進口PD-1/PD-L1藥物國內市場的份額占全球的份額并不高，出于對維護全球價格體系的考慮，它很難降到國產PD-1的價格水平，更不用說他們相關的運營成本了；另一方面其已失去了快速搶占市場的先機，尤其是在2020年醫保談判后國產PD-1全部納入醫保后，相信內資企業經過一年的耕耘后，大部分重點醫院都已經進藥了，即使今年MNC大幅降價進入醫保，那么它的放量與先進入醫院的國產PD-1仍然會有很大差距。

2019和2020年的國家醫保談判是進口PD-1/PD-L1藥物進醫保最好的窗口期，然而非常遺憾連續兩年進口產品均落榜。2021年國家醫保談判對進口PD-1/PD-L1藥物來說或許是最后一次機會了，如若2021年仍然與醫保無緣，由于未來競爭會更加激烈，醫保支付價格會進一步下挫，若想在未來納入國家醫保則難度更大。因此目前越來越多的企業投入以“惠民保”為主要形式的各種商業保險，但是由于目前整個體系未能有效建立，未來該何去何從確實是值得大家深入思考的事情，或許在創新支付、商保等方面可以實現部分突破。雖然目前成熟醫藥市場的產品定價不會參考中國大陸的價格，但是可以預見這一現狀將逐步改變，2022年信達PD-1治療1L NSCLC將登陸美國市場，同時也會有越來越多的中國創新產品將陸續登陸歐美市場，當美國市場中國的PD-1的費用只有MNC的1/2甚至是更低的時候，中國市場和中國的價格可能會越來約被關注，這可能也是各MNC在考慮的事情。中國創新藥企業這個“攪局者”如何攪動全球的創新藥價格體系，讓我們拭目以待。

綜上，筆者認為2021年大概率又是國產PD-1的內部血拼了，對于進口PD-1/PD-L1藥物，2022年是否會繼續參與這“血腥”的拼殺呢？

3、PD-1/PD-L11在中國5大高發瘤種中的競爭情況梳理

1L NSCLC和1L HCC這些大適應癥的突破，無疑會對醫保基金產生重大影響，也是醫保調整相關決策者最關注的問題。在此也梳理了目前各大PD-1/PD-L1藥物在中國患者群最大的五大瘤種適應癥的獲批情況。由于MNC的加入，增加了這些大適應癥的競爭壓力，也為今年醫保談判提供了更多想象空間。

值得一提的是，通過最近2~3年醫保局與各PD-1/PD-L1企業的斗智斗勇，相信國家醫保局對于MNC及國內PD-1企業整體的產品策略、報價策略、市場策略等會有一個更全面的認識，過去幾年的談判經驗此次PD-1/PD-L1藥物的談判、以及未來國家組織的其他產品的談判提供了非常生動豐富的學習素材和演練機會，對企業來講可能就是更大的降價壓力了，畢竟國家醫保局對于自己的底牌一清二楚，并且也清楚各企業的牌面以及各自的出牌套路，而不同的僅僅是市場的競爭環境的變化。對企業來講，經過連續幾年的實戰，對國家相關的要求及資料準備要點肯定也是輕車熟路了，衷心希望各個好產品能通過醫保惠及更多患者。

4、國產第二梯隊PD-1/PD-L1上市進展

對于國產第二梯隊的PD-1/PD-L1藥物，目前已有6家提交了上市申請，但均已無緣2021年的醫保談判了，此處我們便不再詳細論述。但第二梯隊PD-1/PD-L1藥物產品如何進行自我定位、市場定位，以及未來差異化的開發策略是急需明確的事情，畢竟2022年有14家產品有資格參加談判，在當前的競爭體系下他們的話語權非常弱，他們會如何攪動PD-1的江湖我們拭目以待。

小結

綜合考慮，筆者個人認為在2021年的國家醫保談判中，進口PD-1/PD-L1藥物談成的難度非常大，國產PD-1均會成功，預計信達生物會再一次成為PD-1/PD-L1藥物談判的最大贏家。

但值得注意的是，針對抗體類生物類似藥的帶量采購預計將在2021~2022年破冰，當生物類似藥的集采大面積展開，制度體系逐步形成后，對于We-Too的PD-1/PD-L1藥物的集采未來還會太遠么？在2021年1月發布的《國務院辦公廳關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》（國辦發〔2021〕2號）明確指出：①按照保基本、保臨床的原則，重點將基本醫保藥品目錄內用量大、采購金額高的藥品納入采購范圍，逐步覆蓋國內上市的臨床必需、質量可靠的各類藥品，做到應采盡采。對通過（含視同通過，下同）仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）的藥品優先納入采購范圍。符合條件的藥品達到一定數量或金額，即啟動集中帶量采購。②完善帶量采購競爭規則，探索對適應癥或功能主治相似的不同通用名藥品合并開展集中帶量采購。

目前針對功能主治相似的不同通用名合并集采的國家頂層設計已經形成，但具體規則和推進進度尚未可知，當前結點倒是不用太擔心PD-1/PD-L1藥物的集采。同時，雖然目前國內PD-1/PD-L1藥物產品很多，但已獲批的適應癥目前重合度并不高；隨著新產品的獲批以及新增適應癥的上市，預計在不久的將來無論是在同功能主治的競爭情況，亦或是產品的銷售額均能達到觸發國家組織集中帶量采購的要求，屆時如何開展還有待觀察，這就是后話了。

我們都知道，創新藥賺錢的本質是其“獨一無二”的競爭格局，其競爭格局的關鍵是不可替代的臨床價值，具體表現為患者的明顯獲益，其臨床價值的優勢和臨床價值決定了產品的價值和定位，而絕非是“創新藥”的概念。PD-1當前更多是改良型的創新，并沒有哪個產品具有絕對優勢，從me-too到we-too的過程也決定了暫沒有入場的產品的歸宿，畢竟不會有哪一個支付方會為一類“平平無奇”的產品支付額外的溢價。因此，預計此次醫保談判和2022年醫保談判的結果將會對中國的創新藥市場產生一定影響：當泛創新產品扎堆獲批、競爭環境持續惡化、創新藥生命周期縮短、此輪創新藥的泡沫將漸漸消退，倘若再疊加“對適應癥或功能主治相似的不同通用名藥品合并開展集中帶量采購”，極有可能加速第一次創新藥低潮的到來。但是危中有機，中國創新藥企業經過近10年的發展一大批優秀的企業逐漸成長起來，逐漸建立起隊伍、搭建起自己的平臺和體系，其中有差異化競爭策略、以及技術壁壘高的創新藥企業有望在此輪競爭中持續脫穎而出，引來新一輪的增長浪潮。

PD-1/PD-L1藥物市場留給新進入者的機會已經不多了，在當前的情形下想必臨床入組已經非常難了吧，因此冒昧的說一句：倘若pivotal study才剛剛啟動，還在四處搜集病人的，是不是該早點止損呢？

PD-1市場的開發是一個中國創新藥企業發展的一個縮影，其對中國醫藥市場以及對全球創新藥市場將產生重大影響，后續筆者會就PD-1/PD-L1式競爭對中國及全球醫藥行業的影響進行分析。