科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來(lái)
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在《銀屑?。簻p肥和飲食調(diào)整改善病情》我們介紹了如何通過(guò)減肥和調(diào)整飲食改善銀屑病，這一篇繼續(xù)介紹生物制劑和幾種營(yíng)養(yǎng)素的作用。回顧上一篇，我們簡(jiǎn)單介紹了樹(shù)突細(xì)胞，免疫T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、皮膚的角質(zhì)細(xì)胞等，共同參與炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cascade）,
在《銀屑病：減肥和飲食調(diào)整改善病情》我們介紹了如何通過(guò)減肥和調(diào)整飲食改善銀屑病，這一篇繼續(xù)介紹生物制劑和幾種營(yíng)養(yǎng)素的作用。
回顧上一篇，我們簡(jiǎn)單介紹了樹(shù)突細(xì)胞，免疫T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、皮膚的角質(zhì)細(xì)胞等，共同參與炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cascade）,導(dǎo)致細(xì)胞因子包括IL-17A、IL-23、IL-22、TNF-α等的大量分泌，這些細(xì)胞因子都參與到銀屑病的病例機(jī)制。 那究竟為什么這些免疫細(xì)胞會(huì)“無(wú)緣無(wú)故”被喚起？ 其中一個(gè)理論，跟所有免疫系統(tǒng)有關(guān)疾病和炎癥一樣，銀屑病很可能跟身體的氧化應(yīng)激有關(guān)。
下圖簡(jiǎn)化包括代謝性疾病、MAP激酶信號(hào)等導(dǎo)致的氧化應(yīng)激跟銀屑病的關(guān)系。MAP激酶細(xì)胞信號(hào)可以啟動(dòng)銀屑病的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而身體的氧化應(yīng)激也是MAP激酶被喚起的誘因，當(dāng)身體的氧化應(yīng)激嚴(yán)重，自由基ROS/RNS導(dǎo)致皮膚炎癥，產(chǎn)生大量的致炎癥細(xì)胞因子，直接導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞的增殖和炎癥的持續(xù)。[46]
臨床上多年來(lái)都有采用外用藥物，包括糖皮質(zhì)醇和維生素D衍生物等治療銀屑病，而最新銀屑病的治療手段是通過(guò)生物制劑，包括上一代的TNF-α抑制劑（etanercept, infliximab, 和adalimumab）和新一代的IL-17A、IL-23、IL-22抑制劑等。
生物制劑治療銀屑病
近年應(yīng)用生物制劑治療銀屑病有不錯(cuò)的突破，由于銀屑病是免疫細(xì)胞跟皮膚角質(zhì)細(xì)胞在不同的致炎癥細(xì)胞因子影響下的炎癥反應(yīng)，生物制劑主要有幾個(gè)治療方向：1）抑制TNF-α, 2)抑制IL-17，和3）抑制IL-23。[1]
2020年發(fā)表的雙盲對(duì)照組臨床研究，[2] 使用過(guò)TNF-α抑制劑無(wú)效的銀屑病患者，在使用IL-17A抑制劑，蘇金單抗（300mg）72周后，77%患者的達(dá)到PASI 75的局部康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，證明該藥比上一代的靶點(diǎn)在TNF-α生物制劑更為有效。 2020年挪威發(fā)表的研究論文，詳細(xì)比較了IL-17，IL-23，和TNF抑制劑的生物制劑，結(jié)論也是IL-17和IL-23為靶點(diǎn)的生物制劑比TNF-α有效。[1]
2015年被美國(guó)FDA和2019年被中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)作為銀屑病治療的生物制劑蘇金單抗（Secukinumab，商品名“可善挺”）為例，我們從2個(gè)大型的雙盲對(duì)照組臨床研究可以看到其效果。[3] 蘇金單抗是IL-17A致炎癥細(xì)胞因子的抑制劑。ERASURE臨床試驗(yàn)的受試者樣本是738名，而FIXTURE臨床試驗(yàn)的樣本是1306名銀屑病患者，連續(xù)5周每周注射一次(150mg或300mg)，之后4周一次持續(xù)約一年，結(jié)果顯示PASI 75，也就是銀屑病改善75%的患者，在第12周ERASURE臨床研究的受試者有81.6%（300mg）和71.6%（150mg）,而FIXTURE臨床研究的受試者有77.1%（300mg）和67.0%（150mg），都顯示治療銀屑病的效果顯著。
該藥在2019年也發(fā)表了對(duì)中國(guó)銀屑病中度到重度患者的雙盲對(duì)照組臨床研究的結(jié)果，[4] 441名中國(guó)的銀屑病患者參與試驗(yàn)，在接受蘇金單抗治療12周后97.7%（300mg）和82.3%（150mg）的患者改善銀屑病75%（PASI 75指數(shù)），效果持續(xù)到治療結(jié)束的52周后。
日本在2019年發(fā)表的雙盲對(duì)照組臨床研究，[5]跟蹤了接受蘇金單抗治療（300mg）康復(fù)的銀屑病患者3年，發(fā)現(xiàn)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)的比例不算高，PASI 90 (改善90%)和PASI 100 (100%改善)的患者在3年后分別為69.2%和53.8%。
除了蘇金單抗之外，同樣以IL-17A為靶點(diǎn)的生物制劑還有ixekizumab和Brodalumab，效果都不錯(cuò)。[6]
也有生物制劑的靶點(diǎn)是IL-23致炎癥細(xì)胞因子，IL-23介導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌IL-17致炎癥細(xì)胞因子，所以抑制IL-23同樣可以阻斷銀屑病的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。針對(duì)IL-23的生物制劑是risankizumab（商品名Skyrizi），在2019年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為治療銀屑病用藥，雙盲對(duì)照組臨床研究發(fā)現(xiàn)，Skyrizi使72%-75%的銀屑病患者達(dá)到PASI 90的局部康復(fù)，用藥1年后56%-60%達(dá)到PASI 100,也就算是完全康復(fù)。 跟蘇金單抗比較，Skyrizi只需要開(kāi)始在4周內(nèi)注射2次，之后3個(gè)月一次就可以了，頻次更低，對(duì)患者造成的不便可以減少。[7]
生物制劑對(duì)銀屑病患者帶來(lái)希望，但價(jià)格較貴。 有研究統(tǒng)計(jì)過(guò)美國(guó)銀屑病患者使用不同生物制劑達(dá)到基本效果（PASI 75<）的成本，[8] 因?yàn)椴皇且粋€(gè)療程就一定可以達(dá)標(biāo)，之后可能還得補(bǔ)幾針，而且不同生物制劑要出效果的劑量和注射次數(shù)不一樣，最低消費(fèi)在6.2萬(wàn)美元以上，只能局部改善(PASI 75),如果要達(dá)到PASI 100,最低消費(fèi)是23萬(wàn)美元。我國(guó)的生物制劑價(jià)格較低，蘇金單抗大概3000元一針，一年15到30針就4.5萬(wàn)到9萬(wàn)人民幣，之前評(píng)論區(qū)有反映此藥進(jìn)醫(yī)保后價(jià)格降到1200一針。（數(shù)字只作為大概的參考，具體到醫(yī)院咨詢）
生物制劑的價(jià)格只是其中一個(gè)局限，由于IL-17A是人體對(duì)抗念珠菌的免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，抑制IL-17的生物制劑的其中一個(gè)副作用是增加真菌念珠菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)于有IBD炎癥性腸病的患者是不適應(yīng)使用的。[6] 2020年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)使用IL-17A抑制劑的強(qiáng)直性脊柱炎患者和銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用IL-17A生物制劑容易導(dǎo)致腸道炎癥，1L-17A抑制劑改變腸道菌群，增加腸道中的念珠菌。[9] 其實(shí)銀屑癥患者跟炎癥性腸病（IBD）的關(guān)聯(lián)性很高，分析銀屑癥患者和IBD患者的菌群也發(fā)現(xiàn)有不少共通性。 [10] 對(duì)照組隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的腸道菌群失衡，菌群的多樣性減少，個(gè)別菌種相對(duì)健康對(duì)照組顯著較高。[11]
把這些連起來(lái)，我個(gè)人的猜想是：腸道的真菌過(guò)度生長(zhǎng)，可能促使免疫系統(tǒng)增加分泌IL-17家族細(xì)胞因子作為對(duì)真菌感染的免疫反應(yīng)，但I(xiàn)L-17同時(shí)導(dǎo)致皮膚的炎癥反應(yīng)，結(jié)果可能是銀屑病的病癥，所以抑制IL-17可以緩解銀屑病病情，但也等于需要對(duì)念珠菌感染“投降”，如果真的是這樣的話，處理腸道問(wèn)題特別是腸道真菌過(guò)度生長(zhǎng)，可能是治療銀屑病的其中一個(gè)治本路徑。但上述純屬我的個(gè)人猜測(cè)，有待日后臨床研究進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。
TNF-α、IL-17和IL-23都只是銀屑病炎癥中的信使（messengers），治療銀屑病的生物制劑雖然阻斷了銀屑病的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但可能只是“殺死信使”（kill the messenger）的解決辦法而已，因?yàn)椴](méi)有真正治療引起銀屑病的身體氧化應(yīng)激問(wèn)題，不排除銀屑病還會(huì)復(fù)發(fā)，也不排除氧化應(yīng)激的結(jié)果出現(xiàn)在銀屑病之外的健康問(wèn)題上，包括其他免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。2012年一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，[12] 包括了2萬(wàn)5千多名銀屑病患者樣本，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者患上另外2種或以上的自免疫系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，風(fēng)險(xiǎn)增加90%。而同時(shí)患上乳糜瀉的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.2倍。
無(wú)論是否使用生物制劑，都需要從飲食等更根本的方法入手解決身體氧化應(yīng)激問(wèn)題。
魚(yú)油
1988年在《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)雙盲對(duì)照組臨床研究，[13] 28名銀屑病患者接受試驗(yàn)，干預(yù)組每天3g的歐米茄魚(yú)油，對(duì)照組使用橄欖油，8周后有干預(yù)組的銀屑病病情顯著改善，包括痕癢較少，銀屑病的皮膚面積減少等。
1990年的一項(xiàng)臨床研究，[14]80名已經(jīng)病情穩(wěn)定的銀屑病患者接受試驗(yàn)，當(dāng)中34名同時(shí)患銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis），受試者連續(xù)8周每天補(bǔ)充1.1g的EPA+0.75g的DHA,結(jié)果在4周后反映銀屑病病情的PASI指數(shù)從平均3.56降低到1.98,然后在試驗(yàn)8周后減低到1.24，7名患者完全康復(fù)，13名患者改善75%，大部分銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者表示關(guān)節(jié)疼痛減少。
1998年的一項(xiàng)雙盲對(duì)照組臨床研究，[15]83名銀屑病患者接受試驗(yàn)，干預(yù)組連續(xù)14天每天通過(guò)輸液補(bǔ)充4.2g的EPA+DHA,結(jié)果PASI指數(shù)減少11.2,一共16名干預(yù)組受試者（37%）的病情改善超過(guò)50%。
另一項(xiàng)類似的雙盲對(duì)照組臨床試驗(yàn)，[16] 20名銀屑病患者連續(xù)10天每天通過(guò)輸液補(bǔ)充4.2g的EPA+DHA，免疫細(xì)胞的中性粒細(xì)胞PAF因子在歐米茄3補(bǔ)充后顯著減少，銀屑病病情快速得到緩解。
一項(xiàng)15周的雙盲對(duì)照組研究，[17] 魚(yú)油配合紫外光燈治療銀屑病病，比對(duì)照組的橄欖油配合紫外光燈治療效果更顯著，研究認(rèn)為考慮到魚(yú)油的安全性，是最佳輔助治療銀屑病的手段。另一項(xiàng)對(duì)照組臨床研究，[18] 干預(yù)組使用外用維生素D軟膏（tacalcitol）加上歐米茄3魚(yú)油，對(duì)照組只使用維生素D軟膏，8周后2組受試者的銀屑病病情都顯著改善，但添加了魚(yú)油的干預(yù)組改善更為顯著。臨床研究也顯著使用EPA配合處方藥（etretinate）比單獨(dú)使用處方藥對(duì)改善銀屑病病情更有效。[19]
2019年的一項(xiàng)薈萃分析，[20] 包括了10個(gè)臨床試驗(yàn)一共560名患者樣本，發(fā)現(xiàn)歐米茄3可以顯著降低PASI，降低平均1.58，也顯著減少紅疹和痕癢，劑量高的歐米茄3效果更為明顯。2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧，[21] 包括了18個(gè)臨床研究一共927名患者樣本，發(fā)現(xiàn)歐米茄3魚(yú)油作為輔助治療可以顯著降低PASI指數(shù)平均3.92，但單獨(dú)使用魚(yú)油治療效果并不明顯。歐米茄3魚(yú)油對(duì)改善銀屑病病情的臨床研究也有不少顯示作用不顯著。[22] 歐米茄3中，EPA對(duì)銀屑病的作用明顯，因?yàn)镋PA有較強(qiáng)的緩解炎癥的作用。[23]
不少臨床研究證實(shí)歐米茄3魚(yú)油可以改善銀屑病病情，但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)效果不顯著，學(xué)者認(rèn)為可能跟EPA比例和整體魚(yú)油食用劑量低有關(guān)系。[24] 魚(yú)油是極為安全的營(yíng)養(yǎng)素，可以改善多種身體的炎癥有關(guān)疾病，就算研究證據(jù)沒(méi)有達(dá)到一致，都值得嘗試。
維生素D
活性維生素D(1,25(OH)2D)是免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)介質(zhì)，可以減少致炎癥細(xì)胞因子包括TNF-a、IL-1、IL-6等。 樹(shù)突細(xì)胞是銀屑病發(fā)病機(jī)制的重要細(xì)胞，維生素D壓制樹(shù)突細(xì)胞的分化、成熟和減少抗原呈遞。 維生素D也壓抑免疫T細(xì)胞的增殖，減少致炎癥細(xì)胞因子IL-17A,IL-22的產(chǎn)生。
關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D跟銀屑病有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)緩解銀屑病有幫助。[25] 2018年的對(duì)照組研究，[26] 分析了561名銀屑病患者和340名對(duì)照組健康受試者，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的維生素D水平（21.8ng/ml）比對(duì)照組（34.3ng/ml）顯著較低，而且病齡長(zhǎng)的患者的維生素D水平也更低。
1986年已經(jīng)有開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以改善銀屑病。 [27] 連續(xù)6個(gè)月補(bǔ)充維生素D3的銀屑病患者，76%顯著改善病情。
1988年的臨床研究，[28] 發(fā)現(xiàn)口服維生素D和外用維生素D軟膏對(duì)改善銀屑病都有幫助。 17名銀屑病受試者，14名口服維生素D的受試者，當(dāng)中10名顯著改善，3名使用外用維生素D的受試者同樣顯著改善，而且6周后就見(jiàn)效果。
科英布拉療法（Coimbra Protocol）是使用大劑量維生素D的治療方法。2013年先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)，[29]對(duì)銀屑病（9名）患者連續(xù)6個(gè)月每天使用35000IU的維生素D,治療后銀屑病受試者的維生素D水平從起始的平均14.9ng/ml提升到106.3ng/ml,結(jié)果全部9名銀屑病受試者病情顯著改善，檢查受試者期間的肝功能，腎功能和血鈣沒(méi)有出現(xiàn)異常，尿液排出鈣期間則在正常范圍內(nèi)有所增加。科英布拉療法較受爭(zhēng)議性，但該研究的確發(fā)現(xiàn)維生素D可以成功改善銀屑病。
2019年泰國(guó)發(fā)病的一項(xiàng)雙盲對(duì)照組臨床研究，[30] 45名輕度銀屑病患者（PASI<10）接受試驗(yàn)，干預(yù)組每2周口服一次60000IU的維生素D2,對(duì)照組只有安慰劑。受試者有26.7%缺乏維生素D（<20ng/ml），高于泰國(guó)缺乏維生素D的平均人群（5.7%接近）5倍。3個(gè)月后補(bǔ)充維生素D的干預(yù)組的PASI指數(shù)改善優(yōu)于對(duì)照組，血清維生素D水平也提升了，而且血清維生素D水平跟PASI指數(shù)有反向關(guān)系。
紫外線治療銀屑病有一定效果，當(dāng)中提升維生素D水平可能是其中的重要機(jī)制。臨床研究使用紫外線治療銀屑病，同時(shí)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在病情改善的同時(shí)血清維生素D水平也上升。[31] 但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)口服維生素D對(duì)改善銀屑病沒(méi)有顯著幫助。[32] [33]
外用維生素衍生物（vitamin D analogues）藥膏對(duì)緩解銀屑病有一定效果。2017年的系統(tǒng)性回顧，比較了糖皮質(zhì)醇和維生素D兩種外用藥，結(jié)論是兩者的效果相當(dāng)。[34] 但2012年的一項(xiàng)系統(tǒng)性分析，[35] 包括了51個(gè)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的維生素D外用藥，治療成功率只有4%-40%，但混合維生素D和糖皮質(zhì)醇的外用藥，治療成功率可以高一倍，達(dá)到27%-53%。 但維生素D外用藥比激素類藥物更為安全，更適合作為長(zhǎng)期使用。[36]
抗氧化物
文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)不同的抗氧化物的組合對(duì)緩解銀屑病可能有幫助。[37] 但臨床研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪一種抗氧化物對(duì)改善銀屑病顯著有效。
2009年的對(duì)照組臨床研究，[38] 銀屑病患者補(bǔ)充輔酶Q10（50mg泛醇）、維生素E(50mg)和硒可以改善患者的氧化應(yīng)激,干預(yù)組的銀屑病病情有輕微改善。
早年有先導(dǎo)性臨床研究發(fā)現(xiàn)B12可以改善銀屑病，[39] 通過(guò)注射B12的34名銀屑病患者，11名康復(fù)，10名達(dá)到PASI 75局部康復(fù)。但另一項(xiàng)對(duì)照組臨床研究，卻發(fā)現(xiàn)B12沒(méi)有幫助。[40] 類似的情況在硒中出現(xiàn)，沒(méi)有確切臨床證據(jù)證明硒可以改善銀屑病。
2015年的臨床研究，[41] 63名輕度銀屑病患者（PASI<10）,干預(yù)組每天口服2g的姜黃素加外用糖皮質(zhì)醇藥膏，對(duì)照組只使用藥膏，12周后姜黃素干預(yù)組顯著改善，而且血清IL-22致炎癥細(xì)胞因子顯著下降。研究的結(jié)論是姜黃素可以作為輔助治療銀屑病。
2018年的對(duì)照組臨床研究，[42]40名中度到重度頭皮銀屑病患者接受試驗(yàn)，干預(yù)組每天兩次使用姜黃（turmeric tonic），9周試驗(yàn)過(guò)后干預(yù)組顯著改善頭皮銀屑病病癥。
2015一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用口服姜黃素作為輔助治療，同樣發(fā)現(xiàn)銀屑病患者有顯著的改善。[43]
2019年的文獻(xiàn)回顧，[44] 分析了姜黃素對(duì)治療不同皮膚有關(guān)疾病的文獻(xiàn)，結(jié)論是姜黃素效果不錯(cuò)，便宜、安全和有效（low-cost, well-tolerated, effective），但需要克服生物利用率較低的難題。2019年的另一項(xiàng)對(duì)姜黃素和皮膚病的文獻(xiàn)回顧的結(jié)論也是一致的。[45]
總結(jié)
減肥和飲食調(diào)整對(duì)改善銀屑病有不錯(cuò)的效果，除此之外，我們從近年的研究也可以得出下面的結(jié)論：
1 生物制劑可以有效緩解銀屑病，特別是針對(duì)IL-17和IL-23作為靶點(diǎn)的第二代生物制劑；
2 多種生物制劑證明是安全和副作用較少的治療手段，有條件的銀屑病患者可以選擇使用；
3 但生物制劑除了治療成本較高外，也容易造成真菌感染和因?yàn)樾∧c真菌過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致的腸道炎癥。
4 生物制劑從“中間介入”阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但沒(méi)有解決氧化應(yīng)激的源頭問(wèn)題，不太確定究竟生物制劑的效果可以維持多久，也不確定消除銀屑病病癥但不處理導(dǎo)致銀屑病的氧化應(yīng)激是否會(huì)出現(xiàn)其他的炎癥有關(guān)疾??；
5 魚(yú)油治療銀屑病的研究證據(jù)雖然并不一致，但魚(yú)油的安全性和改善身體整體健康的特性，值得使用作為緩解銀屑病的營(yíng)養(yǎng)素；
6 維生素D在治療銀屑病的研究證據(jù)同樣不一致，但經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的，補(bǔ)充足夠的維生素D，對(duì)改善健康都是有益的。缺乏維生素D的銀屑病患者，值得嘗試補(bǔ)充維生素D;
7 臨床研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)什么抗氧化物對(duì)改善銀屑病有很明顯的效果，當(dāng)中姜黃素有一定的證據(jù)支持，但由于較低的生物利用率，限制了它的有效應(yīng)用。
免責(zé)聲明：
本文內(nèi)容僅作為科普知識(shí)提供，不能代替醫(yī)生的治療診斷和建議。文章內(nèi)容中涉及醫(yī)學(xué)的部分均來(lái)源于參考文獻(xiàn)。
參考
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張龍東