近年來肺癌的靶向治療取得了很大的進展，除了常見的EGFR、ALK驅動基因被發現，可以使用有效的靶向治療藥物。其他驅動基因陸續被發現，如MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2過表達、FGFR通路異常等。針

近年來肺癌的靶向治療取得了很大的進展，除了常見的EGFR、ALK驅動基因被發現，可以使用有效的靶向治療藥物。 其他驅動基因陸續被發現，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 過表達、FGFR 通路異常等。 針對新靶點設計的藥物層出不窮。 但是患者在接受靶向治療一段時間后往往會不可避免地出現靶向 藥耐藥的問題。

今天邱醫生對肺癌靶向藥物治療中的靶點和耐藥特點做一介紹。

1、EGFR 突變

EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號外顯子的L858R點突變占40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變。EGFR-TKIs對于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標準治療。

EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代達可替尼、阿法替尼以及三代奧希替尼。通過阻斷癌細胞內EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，遏制增殖、促進凋亡、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤生長的作用。對于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕見突變的患者，二代靶向藥阿法替尼療效更優。

2、ALK 基因融合

ALK融合陽性NSCLC的發生率為3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合陽性在東西方人群中的發生率沒有顯著差異 。中國人群腺癌ALK融合陽性率為5.1%，而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%~42%。

ALK基因融合在非小細胞肺癌中發生率并不太高，但有相關研究證實，這一獨特分子亞型的患者在晚期NSCLC中實現了最長期的生存，>4年，ALK陽性患者可被稱為肺癌患者中的鉆石患者。

ALK激酶抑制劑分為一、二、三代，主要有以下幾種：

一代：克唑替尼;

二代： ①色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼）；②阿來替尼（又稱艾樂替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；

三代：勞拉替尼（PF-3922）

3、MET 基因異常

MET14 外顯子跳躍突變多發生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤樣癌更多見， 在肺腺癌中的發生率約為 3%~4%。研 究 發 現 MET14 外 顯 子 突 變 與 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突變互斥。

MET-TKl 分為Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼，Ⅱ型 TKI 包括卡博替尼 、Foretinib、Merestinib 等 。

2016 年美國臨床 腫瘤學會 （ASCO） 大會報道了克唑替尼和 Capmatinib 在治療 MET 14 跳躍突變肺癌患者的療效，兩 者總體有效率 （overall response rate，ORR） 分別為 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為 100%、81%，顯示良好的靶向治療療效。

陸舜教授在 2019 年美國癌癥研究協會 （American association for cancer research，AACR） 大會上報道了 國產 TKI 沃利替尼治療 MET 14 跳躍缺失突變的晚期 NSCLC 初步結果，ORR 為 54.8%，DCR 達 93.5%。

然而與 EGFR 通路、ALK 通路一樣， 接受靶向治療的患者都會不可避免地出現疾病進展。 Klempner 等報道了1例 MET 14 突變的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出現進展，換用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出現腫瘤縮小，腦轉移灶消失。

以上研究提示，對Ⅰ型 TKI 耐藥的 MET 外顯子 14 突變的患者可能對Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐藥。

4、Her-2 基因突變

Her-2 突變在 NSCLC 中發生率約 2%~4%，以女性、非吸煙、肺腺癌中多見，Her-2 20 外顯子的插入突變為主要突變類型在臨床中，

曲妥珠單抗和阿法替尼治療 Her-2 突 變 NSCLC 療效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治療推薦。

2019 年 NCCN 指南推薦T-DM1 用于治療 Her-2 突變型 NSCLC。 2019ASCO 報道吡咯替 尼的 ORR 為 31.7%， 中位持續緩解時間為 7 個月， 中位 PFS 為 6.8 個月，且不良反應可控，初步驗證了吡咯替尼作為單藥治療 Her-2 20 外顯子突變 NSCLC 患者的療效與安全性。

一項波奇替尼治療 Her-2 外 2顯子 20 突變 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究結果顯示，12 例患者 8 周時 ORR 和 DCR 分別為 50%和 83%，波奇替尼成為有效靶向 Her-2 的有潛力藥物。

5、RET 基因突變

NSCLC 中，RET 融合突變率約 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突變最為常見，其他融合突變包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大會報道了RET抑制劑BLU-667 初步研究結果。

BLU-667 是一種選擇性 RET 抑制劑， 用于靶向 RET 突變以及最常見的RET 融合。 在可評估療效的48例患者中 ，ORR 為 58% ，DCR 達96%，相較于多靶點抑制劑顯示出更好的療效；并且腦轉移患者也可以獲益，出現腦轉移灶縮小。 同樣， 另一種選擇性 RET抑制劑 LOXO-292 在Ⅰ期臨床研究中也表現出較好的療效。

6、KRAS 突變

在西方人群中 KRAS 突變率達 20%~25%，在亞 洲人群這一發生率也達 10%~15%。 2019ASCO 大 會公布了AMG510治療KRAS G12C 突變陽性實體瘤患者的結果，AMG510 可抑制攜帶 G12C 突變的 KRAS蛋白的活性， 從而特異性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 達 50%，而 DCR 達 100%，并且治療相關不良反應大多是 1~2 級。 這為無藥可用的 KRAS突變 NSCLC患者帶來了福音。

目前在嘗試新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。

7、BRAF 突變

BRAF 基 因 突 變 在 NSCLC 中 發 生 率 為 2% ~ 4%，其中 V600E 突變最為常見，大約50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批準了達拉非尼聯合 MEK 抑制劑曲美替尼治療 BRAF V600E 突變的晚期 NSCLC 患者。

目前 BRAF V600E 突變的進展期 NSCLC 患者可選靶向藥物有維羅非尼、達拉非尼單藥及達拉非尼+曲美替尼，其中達拉非尼+曲美替尼聯合用藥療效最好，ORR 超過 60%。 BRAF抑制劑可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑可雙重抑制MAPK通路，從而改善療效。

BRAF 抑制劑在 NSCLC 中的 耐藥機制研究較少 。 Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突變的晚期 NSCLC 患者在應用達拉非尼8個月后出現疾病進展， 再次活檢發現新的KRAS 突變，提示 KRAS 突變可能與BRAF 抑制劑獲得性耐藥相關。

Lin L 等報道 BRAF 抑制劑獲得性耐藥的機制可分為兩 類 ： 一 類是全長BRAF (V600E)的缺失，維持 MAPK 途徑從而發生耐藥；另一類是通過 BRAF 依賴的c-Jun信號激活EGFR 信號，EGFR 活化不僅促進 MAPK 途徑信號傳導，還可促進 AKT 途徑信號通路的激活，從而發生耐藥。可見，BRAF 抑制劑聯合MEK 抑制劑或 EGFR 抑制劑是克服耐藥的途徑之一。

8、NTRK 融合

NTRK 融合突變在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉羅替尼是一種針對 NTRK 融合的廣譜 TRK抑制劑， 對不同年齡和不同種類腫瘤均起到抑制腫瘤生長的作用。

拉羅替尼治療 55 例 NTRK 融合陽性患者的研究結果， 總體應答率可達 75%。

恩曲替尼在治療 NTRK 融合晚期腫瘤中也取得了較好的療效。AACR 報道了恩曲替尼治療 10 例 NTRK 融合的晚期非小細胞肺癌患者的數據，總體緩解率為70%，PFS可達12 個月，OS 可達20個月。

雖然 TRK 抑制劑取得了良好的臨床療效， 但是耐藥成為不可避免的問題。 2019AACR報道了新一代 TRK 抑制劑LOXO- 195治療拉羅替尼、 恩曲替尼耐藥后實體瘤患者的療效，總體緩解率為34%(10/29)，提示 LOXO-195 可對抗一代 TRK 抑制劑耐藥。

9、TROP2 過表達

TROP2 在非小細胞肺癌等上皮癌中高度表達 ， 且與較短的生存期相 關 。 因 此針對TROP2 為靶點的研究開始展開。 DS-1062a 是一種抗 體藥物偶聯物，在治療 TROP2 過表達的臨床試驗中取得了較好的結果。

2019 ASCO 報道了 DS-1062a 治療耐藥難治的非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗結果，客觀緩釋率（ORR）為 40%，疾病控制率（DCR）為 80%， 且不良反應可耐受。

10、FGFR 通路異常

成 纖 維 細 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 異 常 多 見 于 肺 鱗 癌，以FGFR擴增多見。 FGFR 抑制劑 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治療 FGFR 通路異常 NSCLC 中取得 了一定的進展。

【邱立新醫生 專業擅長】

邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。

在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫學科技進步獎三等獎、上海醫學院首屆青年學者論壇二等獎等 。

從事胃癌、腸癌、食管癌、肺癌、間皮瘤、膽囊癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肝癌的精準治療研究，擅長靶向治療、免疫治療、化療等綜合性治療、規范化治療和個體化治療。

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