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一、人乳頭瘤病毒感染概述人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見的女性下生殖道感染,屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的化生細(xì)胞,直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發(fā)現(xiàn),HPV病毒有1
一、人乳頭瘤病毒感染概述
人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見的女性下生殖道感染,屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的化生細(xì)胞,直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發(fā)現(xiàn),HPV病毒有100多個型別,其中40個以上的型別與生殖道感染有關(guān)。
根據(jù)其引起宮頸癌的可能性,2012年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)將其分為高危型、疑似高危型和低危型。
前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)相關(guān),后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關(guān)。
常見的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個型別。
下生殖道HPV感染比較常見,國外報(bào)道普通人群感染率約10%。中國關(guān)于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報(bào)道存在差異,尚缺乏多中心大樣本的研究。
HPV感染后,機(jī)體產(chǎn)生的免疫機(jī)制可清除HPV,故絕大多數(shù)生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀;約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退。
其消退時間主要由HPV型別決定,低危型HPV需要5~6個月,高危型HPV需要8~24個月;只有極少數(shù)HPV感染者發(fā)生臨床可見的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和癌等。
二、HPV檢測方法
目前臨床應(yīng)用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測,該檢測方法很多,主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前,也有HPV不分型基礎(chǔ)上的部分分型檢測,主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68,其中16、18型為分型檢測,而其他為不分型檢測。
分型檢測的優(yōu)點(diǎn)是可以鑒定感染的HPV具體型別,可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續(xù)感染或再感染。
不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染,而不能鑒定具體的型別,臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查,不能判斷某HPV型別的持續(xù)感染或再感染。
其他的HPV檢測方法有細(xì)胞學(xué)檢查挖空細(xì)胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測,但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應(yīng)用。
目前高危型HPVmRNA檢測技術(shù)尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn),其臨床意義有待進(jìn)一步研究。
三、HPV檢測的臨床應(yīng)用
3.1 高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查
目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一,常用的3種方法即細(xì)胞學(xué)與HPV的聯(lián)合篩查,細(xì)胞學(xué)篩查以及HPV單獨(dú)篩查。
3.1.1 HPV及細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測進(jìn)行宮頸癌篩查
聯(lián)合篩查的起始年齡為30歲,終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性,如過去20年沒有宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)2及以上病史,同時已充分接受篩查且結(jié)果陰性,則停止篩查。聯(lián)合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。
(1)聯(lián)合篩查結(jié)果均陰性:則每5年聯(lián)合篩查1次。
(2)HPV陽性且細(xì)胞學(xué)為非典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US):直接行陰道鏡檢查。
(3)HPV陽性且細(xì)胞學(xué)陰性:則12個月時重新聯(lián)合篩查,或者進(jìn)行HPV16和18的分型檢測,若HPV16或18陽性,應(yīng)行陰道鏡檢查,若HPV16和18陰性,則12個月時聯(lián)合篩查。
(4)HPV陰性、細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US:每3年進(jìn)行1次聯(lián)合篩查。另外細(xì)胞學(xué)為宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)以及鱗狀上皮細(xì)胞癌女性,無論HPV結(jié)果如何,均直接行陰道鏡檢查。
3.1.2 HPV檢測在細(xì)胞學(xué)結(jié)果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用
目前,國內(nèi)多數(shù)地區(qū)仍將細(xì)胞學(xué)作為宮頸癌的主要初篩方案,細(xì)胞學(xué)篩查的起始年齡為21歲,終止年齡為65歲。
對于細(xì)胞學(xué)為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查;對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進(jìn)行分流或者重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測。
由于細(xì)胞學(xué)的敏感性較差,可能存在宮頸管或轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞取材不足,也影響細(xì)胞學(xué)的敏感性。因此,首選HPV分流,可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性,建議行陰道鏡檢查,若高危型HPV檢測陰性,3年時重復(fù)聯(lián)合篩查方案。
選擇重復(fù)細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流時,若1年時重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性,則回歸常規(guī)篩查;若結(jié)果為ASC-US及以上,則建議陰道鏡檢查。21~24歲女性ASC-US的處理有所不同,因該年齡段女性HPV感染多為一過性感染,所以首選在12個月時重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。
3.1.3 高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應(yīng)用
隨著大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布,宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織(EUROGIN)推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協(xié)會(SGO)以及美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(ASCCP)等多個協(xié)會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南,在這個指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。
高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲,終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結(jié)果陽性人群的分流管理如下:
(1)行HPV16、18分型檢測,若HPV16或18陽性,直接推薦陰道鏡檢查。
(2)如果其他高危型別檢查陽性,則應(yīng)用細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流,檢測結(jié)果為ASC-US及其以上,直接行陰道鏡檢查;如果細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結(jié)果為陰性的人群再次篩查的間隔時間,目前推薦為3年。
將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優(yōu)點(diǎn):
(1)與細(xì)胞學(xué)初篩相比,HPV檢測初篩具有更高的敏感性,對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。
(2)HPV檢測初篩具有更高的陰性預(yù)測值,可有更長的篩查間隔,降低篩查成本。
當(dāng)然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足,主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽性預(yù)測值較低,導(dǎo)致受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷,陰道鏡檢查率過高、甚至過度治療。
3.2 評估宮頸上皮內(nèi)病變的治療效果及治療后隨訪
宮頸SIL經(jīng)合理規(guī)范的治療后,復(fù)發(fā)、持續(xù)和進(jìn)展為浸潤癌的發(fā)生率仍比正常人高,利用HPV DNA檢測可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈,預(yù)測病變進(jìn)展或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),有效指導(dǎo)患者的術(shù)后追蹤。
HPV持續(xù)陽性表示病變殘留或復(fù)發(fā)的機(jī)會增加,應(yīng)嚴(yán)密隨訪、及早干預(yù);而HPV陰性者可適當(dāng)延長隨訪間隔。建議應(yīng)用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續(xù)感染還是再次感染。
3.3 評估HPV疫苗的應(yīng)用效果
目前,臨床應(yīng)用的HPV疫苗主要為預(yù)防性疫苗,治療性疫苗尚在研發(fā)或臨床試驗(yàn)中。
預(yù)防性疫苗包括四價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18、6、11)和二價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18),兩者都能有效預(yù)防由HPV16、18引發(fā)的宮頸癌,且四價疫苗能預(yù)防由HPV6、11引發(fā)的生殖器疣。近期,九價疫苗已經(jīng)上市,覆蓋型別為(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的評估需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證,但是無論接種了哪種疫苗,后續(xù)的宮頸癌篩查仍十分必要。
HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無其它類型HPV感染。建議應(yīng)用HPV分型檢測。
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