科技改變生活 · 科技引領未來
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奧密克戎變異株在全球肆虐的背景下，“新冠疫苗+中和抗體+小分子口服藥”的有效抗疫組合已經(jīng)成為了市場共識。疫苗方面，全球疫苗產(chǎn)能存在過盛的趨勢，國內(nèi)也獲批了多款滅活、重組、腺病毒疫苗，僅剩mRNA技術路線缺位，不過在強大的政策助推下，國內(nèi)疫苗
奧密克戎變異株在全球肆虐的背景下，“新冠疫苗+中和抗體+小分子口服藥”的有效抗疫組合已經(jīng)成為了市場共識。
疫苗方面，全球疫苗產(chǎn)能存在過盛的趨勢，國內(nèi)也獲批了多款滅活、重組、腺病毒疫苗，僅剩mRNA技術路線缺位，不過在強大的政策助推下，國內(nèi)疫苗接種率高企。
中和抗體方面，騰盛博藥已經(jīng)率先拿下國內(nèi)新冠中和抗體組合的首個批件，在美國的EUA申請也已經(jīng)提交。
中國向來有句老話：“缺什么，就補什么”，輝瑞Paxlovid的大獲成功，使得有一款我們自己國產(chǎn)的新冠口服藥成為了人民的希冀，同時也成為了國家戰(zhàn)略物資儲備的必然選擇。
01 國產(chǎn)新冠藥物的研發(fā)困境：輝瑞的Paxlovid不好超越
新冠口服藥物的研發(fā)目前扎堆在兩條路線，分別以輝瑞的Paxlovid和默克的Molnupiravir這兩款已被獲批藥物為主要參照，對應抗新冠病毒靶點：蛋白酶（3CLpro）或聚合酶（RdRp）。
輝瑞Paxlovid的臨床數(shù)據(jù)表明，其能將患者的住院或死亡率降低89%，是目前療效最佳的藥物，后來者并不好超越。
新冠病毒是一種RNA病毒，進入人體細胞后，它會利用細胞的蛋白合成機制生成包含多種功能性蛋白的長多肽鏈。這種長多肽鏈需要經(jīng)過蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白，而3CL蛋白酶就是新冠病毒切割長多肽鏈的關鍵。
Paxlovid通過抑制3CL蛋白酶的活性，阻斷病毒的復制過程，并且新冠病毒多變異于S蛋白，未來可有效應對病毒變異的情況。
開拓藥業(yè)的普克魯胺一度被認為是超越Paxlovid的最佳候選，在巴西的臨床中將新冠患者的死亡風險下降了92%，可惜折戟于美國的三期臨床。
既然暫時無法在其他路線上彎道超車，那么遵循這條路線做me-better成為了最佳選擇。值得一提的是，由于有對抗SARS病毒的經(jīng)歷，國內(nèi)3CL蛋白酶方面積累深厚，中國申請3CL蛋白酶相關專利已公開數(shù)量為95個，意味著國內(nèi)藥企在這條線上充滿機會。
目前，全球最快的是日本鹽野義的S-217622，處于臨床三期階段。而這兩天國內(nèi)新冠藥物研發(fā)企業(yè)的凌冽走勢，會讓人有形勢一片大好的錯覺，定晴一看，進度最快的是前沿生物美國臨床一期的FB2001，先聲藥業(yè)、歌禮制藥、盟科藥業(yè)均處于臨床前的階段。合作層面，云頂新耀從新加坡科技研究局引進EDDC-2214，廣生堂與藥明康德合作開發(fā)3CL蛋白抑制劑。
相比輝瑞的Paxlovid，默克的Molnupiravir只能減少30%相對風險的數(shù)據(jù)顯然處于下風，并且被學術界質(zhì)疑存在基因突變的風險。
Molnupiravir屬于RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，新冠病毒是一種RNA病毒，RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遺傳物質(zhì)復制和轉(zhuǎn)錄的關鍵酶，RdRp也因此被認為是抗RNA病毒藥物研發(fā)最有希望的靶點之一。
由于是針對RNA聚合酶，所以該類藥物一般具有廣譜抗病毒活性，但這是把雙刃劍，廣譜性帶來的副作用就很明顯。宿主RNA合成過程中，也有可能錯誤識別這些“間諜”，因此不可避免的存在毒性，這是核苷類藥物不得不尤其重視的一點。
效果的不盡人意和潛在毒性風險，多少給后來的跟隨者蒙上了一層陰影。
相較3CL蛋白抑制劑，RdRp抑制劑的研發(fā)不是研發(fā)入局者少就是老藥新用居多。國內(nèi)方面，真實生物的阿茲夫定（老藥新用，艾滋病適應癥去年國內(nèi)獲批）處于三期臨床階段，君實生物的VV116已經(jīng)進II/III期臨床（烏茲別克斯坦衛(wèi)生部緊急EUA），歌禮制藥自主研發(fā)的ASC10處于臨床前。
02 最具市場爭議的公司：舒泰神
在新冠口服藥研發(fā)廠商集體啞火的今天，走勢最強的是舒泰神。
而舒泰神，注定是一家充滿爭議的上市公司，爭議之處不止于公司羸弱的業(yè)績，還有“雙重藥價虛開發(fā)票”的過往。
2020年7月，舒泰神收到來自國家稅務處的《稅務處理決定書》，被要求補繳三年的企業(yè)所得稅約1191.38萬元。經(jīng)證實，公司在2016-2018年這三年期間，虛開增值稅普通發(fā)票共902張，價稅合計7962.7萬元。
舒泰神為保持各地經(jīng)銷商處的高藥價，要求其配合走賬，雙方交易習慣為實際交易價之上另行約定一份表面交易價。
為了應對政策，“高開發(fā)票”也是不得已而為之，舒泰神近幾年來業(yè)績每況愈下，頹勢愈發(fā)凸顯，這與公司產(chǎn)品線單一不無關系。
舒泰神曾經(jīng)的輝煌，鼠神經(jīng)生長因子“蘇肽生”（2006年獲批）發(fā)揮了重要作用，鼠神經(jīng)生長因子是一種神經(jīng)保護劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑，主要用于傷口快速愈合。
2009年蘇肽生被納入醫(yī)保目錄，舒泰神業(yè)績開始快速上升，2016年公司銷售額高達12.39億元。
在度過成長期后，蘇肽生遭遇連番打擊，2017新版醫(yī)保目錄縮小了鼠神經(jīng)生長因子的適應癥（限定為外傷性視神經(jīng)損傷或正己烷中毒）；2019年國家醫(yī)保局新發(fā)布《2019年版國家醫(yī)保目錄》，鼠神經(jīng)生長因子直接被踢出醫(yī)保。
蘇肽生市場份額也由此接連下滑，舒泰神2020年的營收也下滑至4.25億，當年虧損1.33億。
自2021年10月以來，舒泰神的股價漲幅已經(jīng)接近兩倍，真正重新點燃市場興趣的是公司新冠藥物。
除了中和病毒的感染，新冠重癥病人的細胞因子風暴應對也是極為重要的，C5a是急性感染，組織損傷炎癥早期出現(xiàn)的最強因子，該靶點被譽為是廣譜炎癥的放大器。
舒泰神在C5a靶點管線布局可謂是國內(nèi)乃至全球最多的，BDB-001注射液是公司全資子公司德豐瑞從德國Inflarx公司引進的C5a單抗，目前在全球各地進行臨床，最快臨床處于三期；STSA-1002和STSA-1005兩項目是改善優(yōu)化后的C5a補體（BDB-001是人鼠嵌合單抗，而STSA-1002是全人源單抗），STSA-1002已在中美進行新冠1期。
三條管線面向的患者群體預計均為新冠住院患者，適應癥為預防肺炎重癥化、降低重癥肺炎發(fā)病率等；從美國最新數(shù)據(jù)看，美國新冠住院患者超10萬，重癥患者大約占其17%左右，BDB-001從臨床地區(qū)看價值可能有限，迭代后中美雙報的STSA-1002、STSA-1005可能是主要看點，但大分子的劑型可能將給產(chǎn)品的銷售峰值帶來阻礙。
另外，舒泰神還具備基因治療概念，公司2003年就開始布局小核酸領域，雖然先發(fā)優(yōu)勢明顯，但研發(fā)進度相對緩慢，目前進度最快的管線是治療乙肝的STSG-0002，2019年獲批臨床，目前處于臨床一期階段。在數(shù)據(jù)未出來之前，難判斷公司的技術路線是否真的可行。
不管你行不行，先炒為敬。
03 加速內(nèi)卷，新冠藥物的未來是疫苗？
如今新冠藥物炒作的瘋狂程度，讓人想起了2020年初的疫苗。
盡管科興生物上半年凈利潤86億美元賺的盆滿缽滿，其領銜的一眾新冠疫苗廠商股價卻無法避免“自由落體”的尷尬。
沒有一個好賽道能抵擋的住競爭者成倍數(shù)增多，所帶來的估值崩壞。
生長激素如此，疫苗也是如此。
全球范圍內(nèi)至少在一個國家批準的新冠疫苗已經(jīng)超過33個，早在2021年6月，已經(jīng)有咨詢機構預計2021Q4或2022年開始進入產(chǎn)能過剩狀態(tài)，疫苗最大產(chǎn)能超150億劑，但仍有很多廠商依然在不斷擴建和增加產(chǎn)能。
新冠藥物或許也終會迎來疫苗的“窘境”，中和抗體首當其沖。
目前，除了已經(jīng)獲批的騰盛博藥和處于II/III期的邁威生物、神州細胞，國內(nèi)尚有近30個新冠中和抗體處于二期臨床以前的早期研究階段，其中3個處于II期、I/II期臨床，4個處于I期臨床，其他均在臨床前。
不敢想象，這一批管線如果能獲批一半，競爭會激烈成什么樣子。
相對而言，口服藥的競爭顯然溫和不少，進入臨床階段的口服藥研發(fā)國產(chǎn)廠商不超過5個。但問題在于，大部分公司都處于臨床早期，大部分都在亞洲、中東等地區(qū)臨床，價值最大的歐美地區(qū)臨床缺位，未來在輝瑞Paxlovid的高壓下，能否成功挑戰(zhàn)又或者需要多久兌現(xiàn)商業(yè)化，留有很大的疑問。
結語：資本市場就是如此，在不同的場景，上演同樣的故事。
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王原華