科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來
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近日，正大天晴安而順?達比加群酯膠囊獲國家藥品監(jiān)督管理局批準首仿上市，獲批適應癥為包括①預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）；②治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預防
近日，正大天晴安而順?達比加群酯膠囊獲國家藥品監(jiān)督管理局批準首仿上市，獲批適應癥為包括①預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）；②治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預防相關(guān)死亡；③預防復發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。正大天晴安而順?達比加群酯膠囊的上市突破高仿制壁壘，成為國內(nèi)首個拿到該品種上市批件的仿制藥，在房顫卒中預防及DVT/PE防治方面打破新型口服抗凝藥（NOAC）主要以原研企業(yè)為主的市場現(xiàn)狀，為臨床醫(yī)生提供更多的治療選擇，有利于提高患者對于新型口服抗凝藥的可及性、減輕經(jīng)濟負擔，助力更多患者堅持長期規(guī)范抗凝治療。
房顫卒中預防--長期服藥的方便性及經(jīng)濟性影響依從性
相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國房顫患病人數(shù)已經(jīng)超1000萬，每年用于治療房顫的花費達300億元。除高昂的醫(yī)療費用，房顫還會導致腦卒中、心力衰竭等其他疾病出現(xiàn)。在非瓣膜性房顫患者中（663萬，占66.3%），缺血性腦卒中的年發(fā)生率約為5%，是無房顫患者的2-7倍，房顫所致腦卒中占所有腦卒中的20%。目前我國房顫抗凝治療率低，在卒中風險高的患者中，共有35.6％的患者接受了口服抗凝藥的治療（11.1％的NOAC和24.5％的華法林）。
華法林由于治療窗窄、不可預測抗凝效果、需要頻繁監(jiān)測，且起效/失效慢，存在食物和藥物相互作用，影響患者服用方便性。研究表明，30%的房顫患者接受華法林治療1年內(nèi)停藥；中國房顫注冊研究（CHINA-AF）數(shù)據(jù)顯示，2年內(nèi)華法林停藥率高達57.6%，抗凝效果控制不佳會導致卒中風險升高。
新型口服抗凝藥具有更寬的治療窗、可預測并且更穩(wěn)定的抗凝效果、無需常規(guī)監(jiān)測、起效/失效更快，且無食物和藥物相互作用等優(yōu)點，被多個權(quán)威指南推薦作為房顫卒中預防的重要手段。
圖 1 高潤霖、王辰、邱興貴等《中國血栓性疾病防治指南（2018） 》
達比加群酯是首個在中國獲批成人非瓣膜性心房顫動（房顫）卒中預防適應證的NOAC，相比于華法林顯著降低35%卒中發(fā)生率，優(yōu)于利伐沙班的12%，且24h血藥濃度峰谷比低，大出血風險顯著低于利伐沙班和華法林。
目前獲批房顫卒中預防的新型口服抗凝藥達比加群酯和利伐沙班，市場上主要以原研為主，治療費用高，對于需要長期服藥的患者而言經(jīng)濟負擔沉重。在一項針對非瓣膜病房顫患者口服新型抗凝藥依從性的調(diào)查中，生存分析顯示?；颊咴?個月、6個月和1年時仍堅持服藥的累積比例分別為72.5％，50.6％和32.3%，逐年下降，停藥原因包括對NOAC認識不足、醫(yī)生未開具處方和費用昂貴等。
VTE（DVT/PE）防治--長期及延展期抗凝同樣需關(guān)注依從性
VTE（靜脈血栓栓塞癥）指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。DVT和PE是VTE在不同部位和不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式。VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后，第三常見的心血管疾??；且VTE是醫(yī)院內(nèi)非預期死亡的重要原因，發(fā)病隱匿，容易導致醫(yī)療糾紛?？鼓荲TE治療的核心，抗凝治療包括急性期初始抗凝治療和長期抗凝及延展期抗凝，長期抗凝常用推薦抗凝藥物包括華法林、LMWH，近年來DOACs也被證實可用于長期抗凝。長期抗凝療程長，腸道外給藥的肝素類注射時疼痛、不方便，且能引起肝素誘導的血小板減少癥，長期應用有導致骨質(zhì)疏松的風險，所以長期抗凝治療需換用口服抗凝藥。而華法林治療窗窄、療效不可預測需要監(jiān)測，且出血發(fā)生率高，與許多藥物、食物之間存在相互作用，影響長期抗凝的依從性。
新型口服抗凝藥達比加群酯/利伐沙班是在國內(nèi)獲批DVT/PE治療和預防的新型口服抗凝藥，作用于單一靶點、口服方便，無需監(jiān)測凝血功能且不受食物影響。其中達比加群酯是國內(nèi)唯一有逆轉(zhuǎn)劑的NOAC，且血藥濃度峰谷比低，大出血風險低，保障長期抗凝及延展期抗凝的安全性，避免復發(fā)的靜脈血栓對患者生命和健康帶來的嚴重威脅。
正大天晴安而順?達比加群酯膠囊質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切、價格合理，助力提高患者長期抗凝依從性
達比加群酯作為出血風險低、唯一擁有逆轉(zhuǎn)劑的NOAC，在房顫卒中預防及VTE防治方面均獲得權(quán)威指南的推薦，提高患者長期用藥的方便性，正大天晴安而順?達比加群酯膠囊首仿上市，擁有原研品質(zhì)、更低的治療費用，將為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇，幫助臨床患者堅持長期抗凝，提高工作和生活質(zhì)量。
正大天晴歷時6年突破仿制壁壘獲得與原研生物等效性一致的仿制藥產(chǎn)品
由于原研廠家對本品有嚴密的專利保護（組合物專利有效期到2023年3月），因此目前該產(chǎn)品沒有其他仿制藥上市，正大天晴在經(jīng)過長期深入探索，成功攻克專利壁壘，于2018年3月完成了自制制劑與原研制劑的生物等效性評價試驗，獲得了與原研廠家質(zhì)量和療效均完全一致的仿制藥產(chǎn)品，惠及廣大患者。
面對原研的專利保護，正大天晴安而順?達比加群酯膠囊的研發(fā)思路明晰，從產(chǎn)品信息調(diào)研、前期原輔料準備、小試處方工藝開發(fā)、質(zhì)量標準的建立、車間中試放大生產(chǎn)及藥品的穩(wěn)定性研究，到最后的人體BE試驗均進行了細致深入的研究，克服重重困難，最終突破國際公認的高難仿制壁壘，在有效規(guī)避原研專利的情況下獲得了與原研廠家質(zhì)量和療效均一致的仿制藥產(chǎn)品。
自2014年7月遞交產(chǎn)品申請到2020年3月獲得藥品獲得生產(chǎn)批件，歷時6年的時間，成為首個獲得藥品注冊批件的仿制藥。
正大天晴安而順?達比加群酯膠囊與原研療效和質(zhì)量一致
正大天晴對健康自愿受試者按隨機交叉自身對照的方法，對自制制劑（安而順?達比加群酯膠囊）與參比制劑（德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的泰畢全?）進行空腹單劑量給藥以及餐后單劑量給藥人體生物等效性評價。
結(jié)果顯示，受試制劑與參比制劑分別在空腹和餐后狀態(tài)下游離達比加群和總體達比加群的藥代參數(shù)（Cmax、AUC0~t、AUC0~inf）的幾何均值比值90%CI結(jié)果均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)；個體內(nèi)標準方差比率（sWT/sWR）的90%置信區(qū)間上限均小于2.5。滿足了FDA要求的達比加群酯膠囊生物等效的兩個標準，包括生物利用度和個體變異系數(shù)的要求。不管是空腹狀態(tài)還是餐后狀態(tài)，自制制劑和參比制劑的游離達比加群和總體達比加群平均血藥濃度（+SD）-時間曲線圖幾乎完全重合。
安全性評價方面，試驗期間所有受試者一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，發(fā)生的不良事件均為1級或2級，未發(fā)生嚴重不良事件。
因此，空腹和餐后生物等效性試驗得出結(jié)論：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)的安而順?達比加群酯膠囊與德國原研公司的達比加群酯膠囊，經(jīng)空腹及餐后口服給藥生物等效性試驗檢驗，判斷為生物等效制劑。
正大天晴公司介紹
正大天晴藥業(yè)集團是集科研、生產(chǎn)和銷售為一體的創(chuàng)新型醫(yī)藥集團企業(yè)，2018年位列中國醫(yī)藥工業(yè)百強企業(yè)榜第16位，為2019年中國醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)（由中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心評選發(fā)布）。公司創(chuàng)建于1969年，總部設(shè)在南京，并擁有1個研究院，6大高端研發(fā)平臺，在連云港有3個生產(chǎn)基地，擁有12000名員工，在全國各地設(shè)有分公司和辦事處。公司生產(chǎn)設(shè)備得到國際化認證，質(zhì)量管理全國領(lǐng)先，達比加群酯膠囊所在固體制劑車間通過新版GMP認證的同時也通過了歐盟GMP認證，具有國際品質(zhì)，且在第44屆國際質(zhì)量管理小組會議ICQCC上，中國正大天晴摘得國際質(zhì)量金獎。
正大天晴安而順?達比加群酯膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，價格合理，有利于減輕患者經(jīng)濟負擔，助力更多的房顫患者堅持長期規(guī)范抗凝，減少卒中發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量；同時幫助VTE患者長期抗凝，避免復發(fā)的靜脈血栓對患者生命和健康帶來的嚴重威脅。
除了安而順?達比加群酯膠囊，正大天晴在心腦血管領(lǐng)域目前已上市的產(chǎn)品有治療肺動脈高壓的泰舒樂?安立生坦片，抗血小板藥安欣芬?替格瑞洛片，以及2020年陸續(xù)上市的安日欣?利伐沙班片、治療心衰的安坦欣?沙庫巴曲纈沙坦。未來，正大天晴將提供更豐富的治療穩(wěn)定、療效確切、價格合理的心腦血管藥物，造福更多心腦血管患者。
參考文獻：
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3.2018年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師年會暨2018中國南方國際心血管學術(shù)會議期間，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院馬長生教授發(fā)表的《房顫的強化管理與預防》主題演講；
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5.中華護理雜志2019,34(6):878-882；
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7.高潤霖，王辰，邱興貴等《中國血栓性疾病防治指南(2018) 》；
8.熊長明.防治靜脈血栓栓塞癥:秉承風險評估和個體化抗凝治療策略.醫(yī)師報.2013-06-17。
高同東