vivo1732t多少錢（國內(nèi)脊髓性肌萎縮癥）

2019年2月，全球首個(gè)SMA治療藥物——渤健旗下諾西那生鈉注射液（以下簡稱“諾西那生”）作為臨床急需用藥，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上市，用于治療5q脊髓性肌萎縮癥（5qSMA），一舉終結(jié)了國內(nèi)SMA患者長期“無藥可醫(yī)”的狀

2019年2月，全球首個(gè)SMA治療藥物——渤健旗下諾西那生鈉注射液（以下簡稱“諾西那生”）作為臨床急需用藥，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上市，用于治療5q 脊髓性肌萎縮癥（5q SMA），一舉終結(jié)了國內(nèi)SMA患者長期“無藥可醫(yī)”的狀況^[1]。

時(shí)隔2年，2021年6月，羅氏制藥旗下利司撲蘭口服溶液用散（以下簡稱“利司撲蘭”）同樣經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上市，用于治療2月齡及以上患者的SMA，成為繼諾西那生之后的國內(nèi)第二種SMA治療藥物，為患者增添了選擇^[2]。

作為國內(nèi)SMA治療領(lǐng)域的“倚天劍”和“屠龍刀”，諾西那生與利司撲蘭尚缺乏頭對頭比較的研究證據(jù)。以下圍繞上述兩種藥物的作用機(jī)制、療效及安全性、給藥方式等重要信息進(jìn)行簡要介紹與梳理，旨在為臨床醫(yī)生選擇藥物提供信息支持。

作用機(jī)制

由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）的缺失或突變，SMA患者無法產(chǎn)生足夠的功能性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（SMN）蛋白，造成脊髓前角及延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮及功能喪失。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2（SMN2）與SMN1 基因高度同源，作為支持基因僅能表達(dá)少量功能性SMN蛋白（圖1）^[3]。

圖1 SMA患者僅可產(chǎn)生少量功能性SMN蛋白^[3]

諾西那生是一種精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸（ASO），可選擇性地作用于SMN2 pre-mRNA，增加SMN2 mRNA轉(zhuǎn)錄本中外顯子7的納入，促進(jìn)全長度功能性SMN蛋白的生成，從而改善運(yùn)動(dòng)功能，改變SMA的自然病程^[4]。諾西那生是18聚體組成的ASO，理論上ASOs序列越長特異性越高，長度為15聚體以上ASO通常在人類基因組中具有唯一的靶點(diǎn)^[5,6]。

利司撲蘭是SMN2基因的剪接修飾劑，可促進(jìn)外顯子7包含進(jìn)SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄本中，從而增加腦內(nèi)全長SMN蛋白的生成量^[7]。與其他靶向RNA小分子藥物類似，利司撲蘭也可引起其他基因的選擇性剪接，包括FOXM1 和MADD。FOXM1和MADD被認(rèn)為分別參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡，并被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)物試驗(yàn)中產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能原因^[7]。

療效證據(jù)

SMA臨床表現(xiàn)差異很大，根據(jù)起病年齡、運(yùn)動(dòng)里程碑及病情進(jìn)展程度可分為I型（嬰兒型）、II型（中間型）、III型（青少年型）及IV型（成人型）^[3]。此外，一些患者經(jīng)基因檢測確診為SMA，但尚未表現(xiàn)出典型癥狀，即癥狀前患者。因此，有必要針對不同SMA患者人群開展研究，以更好地理解SMA的自然病程及評估藥物療效。

諾西那生與利司撲蘭均擁有針對不同分型SMA患者的關(guān)鍵性研究證據(jù)，如圖2：

圖2 諾西那生與利司撲蘭針對不同分型SMA患者的研究證據(jù)^{[8-10, 13-19]}

諾西那生“三部曲”

ENDEAR研究^[8]是一項(xiàng)III 期、多中心、雙盲、隨機(jī)、假操作對照臨床研究，共納入來自全球13個(gè)國家、31個(gè)中心的121名SMA I型患者。基線時(shí)治療組使用通氣支持的患者比例為26%。

患者隨機(jī)分入諾西那生（n=80）組及假操作對照組（n=41）。諾西那生治療組第1、15、29、64天經(jīng)鞘內(nèi)注射給予諾西那生12mg，此后每4個(gè)月給予一次維持給藥。主要研究終點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)功能里程碑應(yīng)答患者的比例（基于Hammersmith嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查量表第2部分[HINE-2]衡量），以及無事件生存期（至死亡或需要永久輔助通氣的時(shí)間）。

分析顯示，諾西那生可顯著增加SMA I型患者無事件生存期和總生存期，并改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。具體而言，諾西那生組患者的無事件生存率為61%，對照組為32%；諾西那生組總死亡風(fēng)險(xiǎn)較對照組降低63%（HR 0.37, p=0.004）。諾西那生組達(dá)到HINE-2運(yùn)動(dòng)里程碑應(yīng)答的患者比例為51%，而假操作對照組為0。諾西那生組費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分提高≥4分（提示有臨床意義）的患者比例為71%，而假操作對照組為3%^[8]。

擴(kuò)展期SHINE 研究^[9]進(jìn)一步顯示，諾西那生長期治療可持續(xù)改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。并且，諾西那生長期治療的SMA1型患兒可持續(xù)達(dá)到一定的WHO運(yùn)動(dòng)里程碑：SHINE研究開始時(shí)（治療中位時(shí)間2.08年），37%的患者實(shí)現(xiàn)無支撐端坐≥10秒，繼續(xù)治療480天，64%的患者可實(shí)現(xiàn)無支撐端坐，19%輔助站立，7%輔助行走，2%獨(dú)走。

CHERISH研究^[10]是一項(xiàng) III 期、雙盲、隨機(jī)、假操作對照臨床研究，共納入126名晚發(fā)型（SMA II 型和 III型）患者，隨機(jī)分入諾西那生（n=84）組及假操作對照組（n=42）。諾西那生治療組第1、29、86天經(jīng)鞘內(nèi)注射給予諾西那生12mg，6個(gè)月后（第274天）給予一次維持給藥，此后進(jìn)入6個(gè)月的治療后隨訪期。主要研究終點(diǎn)為第15個(gè)月時(shí)Hammersmith 運(yùn)動(dòng)功能量表擴(kuò)展版（HFMSE）運(yùn)動(dòng)功能評分相比于基線的變化。

分析顯示，諾西那生顯著改善了SMA II型及III型患者的運(yùn)動(dòng)功能及上肢運(yùn)動(dòng)能力——15個(gè)月時(shí)，諾西那生治療組HFMSE評分提高≥3分（具有臨床意義的改善閾值）的患者比例為57%，假操作對照組僅為26%；諾西那生組患者的修訂版上肢功能模塊（RULM）得分較基線增加4.2分，實(shí)現(xiàn)了具有臨床意義的改善（2分以上），而假操作對照組僅增加0.5分，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[10]。此外，擴(kuò)展期SHINE研究顯示，不同年齡患者長期使用諾西那生治療均可改善及穩(wěn)定運(yùn)動(dòng)功能^[9]。

基于美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）證據(jù)分類體系^[11]，ENDEAR研究與CHERISH研究均被AAN官方列為偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的I級證據(jù)^[12]，并先后發(fā)表于權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》^[8,10]。

NURTURE研究^[13]是一項(xiàng) II 期、多中心、單臂臨床研究，共納入25名經(jīng)基因檢測診斷的癥狀前SMA患者，其中SMN2基因拷貝數(shù)為2和3的患者分別為15人和10人，治療方式為諾西那生12mg鞘內(nèi)注射。主要研究終點(diǎn)為治療組患者至呼吸干預(yù)或死亡時(shí)間，并與SMA自然病史相比較。

中期分析結(jié)果顯示，所有SMA嬰兒在不需要永久通氣的情況下存活。此外，在無支撐情況下達(dá)到WHO定義坐姿、協(xié)助行走、獨(dú)立行走的患兒比例分別達(dá)到100%、96%、88%，CHOP-INTEND評分提高≥4的患者比例達(dá)89%，而自然病程患者很少能實(shí)現(xiàn)發(fā)育運(yùn)動(dòng)里程碑及運(yùn)動(dòng)功能的顯著改善^[13]。

利司撲蘭“四條魚”

Risdiplam 針對SMA 患者開展了 4 項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)，包括FIREFISH 研究^[7,14,15]、SUNFISH 研究^[7,14,16]、JEWELFISH 研究^[17,18]、RAINBOWFISH 研究^[18,19]。其中，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)利司撲蘭上市主要基于其中兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究——針對SMA I 型患者的FIREFISH研究，以及針對2-25歲SMA II、III型患者的SUNFISH研究。

FIREFISH研究^[7,14,15]是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究，包括兩部分。第一部分為劑量探索部分，共納入21名SMA I 型患兒，主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：1-7月齡且臨床表現(xiàn)在出生后28天至3個(gè)月之間出現(xiàn)；SMN2基因拷貝數(shù)為2等。排除標(biāo)準(zhǔn)25項(xiàng)，包括“無法滿足研究要求”、過去2個(gè)月內(nèi)或篩查時(shí)擬因呼吸系統(tǒng)事件入院、存在與SMA無關(guān)的綜合征或疾病等。基線時(shí)無創(chuàng)通氣患者比例為14%。17名患兒接受了基于月齡分層的治療劑量。治療12個(gè)月后，基于貝利嬰幼兒發(fā)育量表第3版粗大運(yùn)動(dòng)功能量表[BSID-III]，41%的患兒可獨(dú)坐至少5秒鐘。治療18個(gè)月后，88%的患兒無事件生存（存活并無永久通氣）。

第二部分為確證部分，共納入了41名SMA I 型患兒，旨在評估利司撲蘭在第一部分確定劑量下的安全性及有效性，主要終點(diǎn)為治療12個(gè)月后可無支撐獨(dú)坐至少5秒鐘的患兒比例。分析顯示，29%的患兒在接受利司撲蘭治療后達(dá)到無支撐獨(dú)坐的標(biāo)準(zhǔn)，93%的患兒存活，85%的患兒無事件生存，優(yōu)于自然病史；90%的嬰兒CHOP-INTEND評分較基線提高≥4分。

與諾西那生針對SMA I 型患兒開展的ENDEAR研究不同，F(xiàn)IREFISH研究采用單臂設(shè)計(jì)，未設(shè)置對照組。

SUNFISH研究^[7,14,16]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，同樣包括兩部分。第一部分為劑量探索部分，共入組51名2-25歲的SMA II 型及III 型患者。使用治療劑量治療1年后，患者運(yùn)動(dòng)功能測量32項(xiàng)（MFM-32）評分相對于基線的平均變化為2.7分，并在兩年的利司撲蘭治療期間得以維持。

第二部分為關(guān)鍵性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照確證部分，共納入180名SMA II型（71%）和III 型（29%）患者，以2:1的比例隨機(jī)接受治療劑量利司撲蘭或安慰劑治療。主要療效終點(diǎn)為第12個(gè)月時(shí)MFM-32評分相比于基線的變化，關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)包括第12個(gè)月時(shí)HFMSE與RULM總分相比于基線的變化等。

第12個(gè)月時(shí)，利司撲蘭組MFM-32總分較基線升高1.36分，安慰劑組下降0.19分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（調(diào)整后p=0.0156）；利司撲蘭組HFMSE總分較基線升高0.95分，安慰劑組升高0.37分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（調(diào)整后p=0.3902）；利司撲蘭組RULM總分較基線升高1.59分，安慰劑組升高0.02分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（調(diào)整后p=0.0469） ^[14]。

值得注意的是，MFM32及HFMSE總分自基線變化的組間平均差≥3分，RULM≥2分，被視為有臨床意義。在SUNFISH研究中，利司撲蘭組與安慰劑組MFM32、HFMSE、RULM總分變化的組間平均差分別為1.55分、0.58分、1.59分，未達(dá)到上述閾值^[14]。利司撲蘭在MFM32及RULM總分變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未達(dá)到有臨床意義改善的閾值。HFMSE總分變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未達(dá)到具有臨床意義的改善閾值。

此外，基于年齡段的亞組分析（表1）中，利司撲蘭在2-5歲患者中顯著優(yōu)于安慰劑；針對6-11歲、12-17歲、18-25歲患者，無論是MFM32還是RULM，利司撲蘭與安慰劑減分平均差的95%置信區(qū)間均橫跨0，提示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[14]。

表1 SUNFISH研究基于年齡的亞組分析結(jié)果^[14]

RAINBOWFISH 研究及JEWELFISH 研究的中期結(jié)果也于今年6月公布。總體而言，利司撲蘭在上述兩項(xiàng)研究中呈現(xiàn)出類似于SUNFISH和FIREFISH 研究的療效獲益^[17-19]。

安全性證據(jù)

諾西那生頭痛、嘔吐、背痛（被視為與腰椎穿刺術(shù)相關(guān)的不良事件）的發(fā)生頻率≥1/10。該藥上市后，腰椎穿刺術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（如腦膜炎）、交通性腦積水，無菌性腦膜炎和超敏反應(yīng)（如血管性水腫、蕁麻疹和皮疹）均有報(bào)告，但發(fā)生頻率尚不清楚^[4]。

諾西那生腰椎穿刺術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)大部分在術(shù)后72小時(shí)內(nèi)報(bào)告，且發(fā)生率和嚴(yán)重程度與預(yù)期一致^[4]。

利司撲蘭用于SMA I 型患者的安全性基于FIREFISH研究的數(shù)據(jù)，其中62例患兒接受了利司撲蘭治療。該研究中，使用利司撲蘭的嬰兒型SMA患者中最常見報(bào)告的不良反應(yīng)與SUNFISH 研究的晚發(fā)型SMA 患者中觀察到的相似。此外，≥10%的患者中報(bào)告了以下不良反應(yīng)：上呼吸道感染（包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染）、感染性肺炎、便秘和嘔吐^[7]。

利司撲蘭用于SMA II型及 III 型患者的安全性基于SUNFISH 研究第2部分的數(shù)據(jù)。最常見的不良反應(yīng)（接受利司撲蘭治療的患者中的發(fā)生率至少為10%，且高于安慰劑組）為發(fā)熱、腹瀉和皮疹。

表2 SUNFISH 研究第2部分中在至少≥5%的接受利司撲蘭治療的患者中發(fā)生、且發(fā)生率較安慰劑組高≥5%的不良反應(yīng)^[7]

基于利司撲蘭說明書，有關(guān)安全性的上市后經(jīng)驗(yàn)標(biāo)注為“不適用”^[7]。

生殖毒性

動(dòng)物毒性研究中，未觀察到諾西那生對雄性或雌性生育力有任何影響^[4]。

有關(guān)妊娠期婦女使用諾西那生的相關(guān)數(shù)據(jù)非常有限。盡管動(dòng)物研究未顯示諾西那生在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用，但作為預(yù)防措施，妊娠期婦女宜盡量避免使用該藥^[4]。

給予利司撲蘭后，在大鼠和猴的生殖器官中觀察到精子變性和數(shù)量減少，提示利司撲蘭治療可能損害男性的生育力。根據(jù)非臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)利司撲蘭對女性生育力無影響^[7]。

動(dòng)物試驗(yàn)中，利司撲蘭對動(dòng)物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代發(fā)育毒性，可穿過胎盤屏障對胎兒造成損害。因此，孕婦不得在懷孕期間接受利司撲蘭治療，除非對孕婦的獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果孕婦需要使用利司撲蘭進(jìn)行治療，則應(yīng)明確告知其本品對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)^[7]。

給藥方式及劑量

諾西那生屬于中分子量藥物（7501.0），無法穿越血腦屏障，需經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥，持續(xù)1-3分鐘，輸送至腦脊液（CSF）^[4]。鞘內(nèi)注射目前已經(jīng)是較為成熟的給藥方式，諾西那生可直達(dá)中樞SMN蛋白水平不足導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性變的部位^[1,4]。

諾西那生的推薦劑量為每次12mg（5ml），于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量，此后每4個(gè)月給予一次維持劑量^[4]。

利司撲蘭分子量較小（401.46），口服或通過飼管給藥后迅速吸收，并可穿越血腦屏障，分布于中樞和外周，提高全身多系統(tǒng)SMN蛋白水平且保持穩(wěn)定^[2,5]。利司撲蘭須由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士配制后分發(fā)，每日約在同一時(shí)間使用提供的口服喂藥器給藥一次，推薦劑量見表2。

表2 利司撲蘭給藥方案（按年齡和體重）推薦劑量^[5]

結(jié)語

諾西那生獲批前，SMA缺乏有效的治療手段，疾病管理僅限于呼吸支持、營養(yǎng)支持、骨科矯形等輔助治療方法。作為疾病修正治療（DMT）的代表藥物，諾西那生與利司撲蘭在國內(nèi)的先后獲批改變了SMA患者的自然病程，讓國內(nèi)SMA的治療跨入了新的階段。在缺乏頭對頭比較證據(jù)的情況下，充分了解兩種藥物的作用機(jī)制，科學(xué)解讀療效及安全性證據(jù)，熟悉用藥方法及潛在風(fēng)險(xiǎn)，對于提高患者的治療凈獲益至關(guān)重要。

諾西那生與利司撲蘭在國內(nèi)真實(shí)世界實(shí)踐中的表現(xiàn)值得期待。希望兩種藥物能夠共同豐富SMA治療的中國經(jīng)驗(yàn)，成為SMA患者的生命之光。

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