目前很多醫(yī)院向多種腫瘤患者推薦使用阿帕替尼，作為CFDA批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌/胃-食管結(jié)合部癌的TKI，真的有這么萬能嗎？阿帕替尼簡介阿帕替尼（商品名艾坦）是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2

目前很多醫(yī)院向多種腫瘤患者推薦使用阿帕替尼，作為CFDA批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌/胃-食管結(jié)合部癌的TKI，真的有這么萬能嗎？

阿帕替尼簡介

阿帕替尼（商品名艾坦）是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、C-KIT、FGFR1和FLT3。該藥于2014年10月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市應(yīng)用于治療二線以后晚期轉(zhuǎn)移性胃癌/胃-食管結(jié)合部癌患者。針對肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種晚期癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。通用名稱甲磺酸阿帕替尼片，商品名稱艾坦。分子式C25H27N5O4S，分子量493.58。

圖1 甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖2 阿帕替尼研發(fā)歷程

阿帕替尼的作用機(jī)制為高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。

圖3 阿帕替尼作用機(jī)制示意圖

與同類小分子TKI相比，阿帕替尼對VEGFR2具有高度選擇性（IC50值越小選擇性越高）。

表1 幾種抗血管生成小分子TKI數(shù)據(jù)對比

阿帕替尼的臨床研究

1、臨床前研究

研究人員考察了阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效（圖4），試驗(yàn)結(jié)果表明阿帕替尼藥效明顯強(qiáng)于PTK787（Vatalanib），而且藥效與劑量關(guān)系明顯正相關(guān)。阿帕替尼與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用對人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效，發(fā)現(xiàn)其與多西聯(lián)用具有明顯的抗腫瘤協(xié)同作用。此外，與5-Fu、阿霉素、奧沙利鉑等聯(lián)用的試驗(yàn)均表明，藥效明顯增強(qiáng)。

臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明，阿帕替尼對VEGFR2具有較強(qiáng)的選擇抑制活性，單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效，聯(lián)用化療藥物也能明顯增加療效。口服給藥后，在藥效靶器官內(nèi)濃度分布較高，有效劑量下動物耐受性良好。

圖4 阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效

2、I期臨床研究

I期臨床主要進(jìn)行耐受性和藥代動力學(xué)研究。前者考察耐受性和安全性，后者考察藥代動力學(xué)特征。對比實(shí)體瘤患者和健康受試者單次、多次給藥的結(jié)果，表明850mg/天為最大耐受劑量（MTD），既支持qd（每天一次）給藥，也支持bid（每天兩次）給藥，連續(xù)給藥8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)下半衰期18.6小時(shí)，未出現(xiàn)明顯蓄積現(xiàn)象，餐前或餐后給藥對藥物吸收影響不大。不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等，絕大多數(shù)是1-2級。

圖5 阿帕替尼晚期胃癌I期臨床耐受性研究

表2 阿帕替尼對不同實(shí)體瘤I期臨床療效

3、II期臨床研究

從2009年起開展了晚期胃癌、非鱗非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌以及三陰乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)。

（1）晚期胃癌

晚期胃癌是一個隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照、多中心的探索性試驗(yàn)，評價(jià)晚期胃癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索給藥方案。設(shè)計(jì)的給藥方案有850mg/qd和425mg/bid。主要研究終點(diǎn)是PFS（無進(jìn)展生存期），次要指標(biāo)是DCR、ORR、OS等。

研究結(jié)果表明：阿帕替尼治療晚期胃癌的療效優(yōu)于安慰劑，850mg/qd的方案的PFS、OS均高于425mg/bid的方案，且安全性、耐受性和便捷性都更強(qiáng)，因此III期臨床的推薦給藥方案為850mg/qd。

（2）晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌

隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照、多中心的探索性試驗(yàn)。設(shè)計(jì)的給藥方案為750mg/qd，主要研究終點(diǎn)是PFS（無進(jìn)展生存期），次要指標(biāo)是DCR、ORR、OS等。

研究結(jié)果表明：相比于安慰劑，阿帕替尼的PFS增加了2.8個月（4.7月vs1.9月），不良反應(yīng)可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合癥、高血壓。

（3）晚期肝細(xì)胞癌

單臂、隨機(jī)、開放、多中心的探索性試驗(yàn)，評價(jià)晚期肝細(xì)胞癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索給藥方案。設(shè)計(jì)的阿帕替尼給藥方案有850mg/qd和750mg/qd。主要研究終點(diǎn)是TTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間），次要指標(biāo)是DCR、ORR、OS等。

研究結(jié)果表明：兩組的TTP、OS和DCR等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生活質(zhì)量也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效很一般。

（4）晚期結(jié)直腸癌

隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的阿帕替尼給藥方案有500 mg/qd和750mg/qd。主要研究終點(diǎn)是ORR（客觀緩解率），次要指標(biāo)是DCR、PFS、OS等。

研究結(jié)果表明：阿帕替尼用于晚期結(jié)直腸癌三線治療有一定的潛力，但樣本數(shù)偏少，說服力不夠。

（5）晚期三陰乳腺癌

IIa期是單中心安全性、耐受性劑量探索性試驗(yàn)，設(shè)計(jì)的給藥方案為750mg/qd，至病情進(jìn)展或不耐受停藥。IIb期是單臂、開發(fā)、多中心試驗(yàn)，設(shè)計(jì)的給藥方案為500mg/qd，主要研究終點(diǎn)是PFS（無進(jìn)展生存期），次要指標(biāo)是ORR、OS等。

結(jié)果表明：阿帕替尼用于晚期三陰乳腺癌中位OS10.6個月，PFS3.3個月，ORR10.7%，常見3-4級不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、高血壓、血小板減少等。總的來說樣本數(shù)偏少，療效很一般。

4、III期臨床研究

（1）晚期胃癌

III期研究采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，共入組273名病人，2：1隨機(jī)分配至口服阿帕替尼（850mg/qd）或安慰劑治療。研究主要終點(diǎn)為總生存期（OS）（結(jié)果見圖6），次要終點(diǎn)包括PFS、ORR和DCR等。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：阿帕替尼組相比于對照組，中位總生存期（mOS）延長了55天，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）延長了25天。耐受性良好。超過2%的病人發(fā)生的3/4級不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合癥、蛋白尿、乏力、厭食、轉(zhuǎn)氨酶升高。基于此結(jié)果，阿帕替尼被CFDA批準(zhǔn)用于二線后的晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部癌患者。

圖6 阿帕替尼胃癌III期OS結(jié)果

（2）晚期EGFR野生型非鱗、非小細(xì)胞肺癌

III期研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究，于2015年2月啟動，預(yù)計(jì)2017年2月完成。入組人員為確診的晚期EGFR野生型非鱗NSCLC患者，既往藥物治療方案不超過兩種且至少包含一種以鉑類為基礎(chǔ)的方案。設(shè)計(jì)劑量為750mg/pd，28天一周期，主要終點(diǎn)OS，次要終點(diǎn)PFS、DCR、ORR等。

圖7 阿帕替尼EGFR野生型肺癌III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（3）晚期肝細(xì)胞癌

隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心試驗(yàn)，入組人員為確診的晚期系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受的肝細(xì)胞癌患者，設(shè)計(jì)的阿帕替尼給藥方案有750mg/qd，主要終點(diǎn)OS。

圖8 阿帕替尼肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5、副作用和不良反應(yīng)處理

與其他抗血管生成小分子TKI相似，阿帕替尼的主要副作用有高血壓、蛋白尿、手足綜合癥、出血傾向等。不良事件如表3、4所示。1-4級的不良事件發(fā)生率大于10%，3-4級不良事件發(fā)生率大于3%。在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的是3-4級不良事件，兩表對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的只有手足綜合癥。

表5是阿帕替尼與同類藥物安全性比較，不良事件發(fā)生率與同類小分子TKI藥物相似，主要集中在手足綜合癥、高血壓、蛋白尿等，多數(shù)不良事件發(fā)生為輕中度。臨床上需要關(guān)注有出血傾向的患者，或者傷口未愈合的患者要慎用阿帕替尼。

（1）高血壓

高血壓的發(fā)生機(jī)制：抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng)、減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成并造成血管收縮、血管退化作用使外周阻力增加。高危因素包括年齡大于65歲、不良生活方式、家族史和糖尿病等。

高血壓處理：

• 1、2級積極采用降壓治療，檢測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時(shí)，原劑量服用，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，下調(diào)一個劑量服用

• 多使用ACE I類或ARB類，或與噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑聯(lián)用；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇維拉帕米及地爾硫卓

• 必要時(shí)請心內(nèi)科等相關(guān)科室協(xié)助診治

預(yù)防和檢測：

• 密切檢測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況

高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，不推薦使用預(yù)防性降壓治療。

表3 1-4級不良事件發(fā)生率

表4 3-4級不良事件發(fā)生率

表5 阿帕替尼與同類藥物安全性比較

（2）蛋白尿

蛋白尿發(fā)生機(jī)制：VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性、腎小球損傷。高危因素包括潛在的腎功能疾病、腎切除術(shù)后、不可控高血壓、糖尿病、免疫抑制患者。

蛋白尿處理：

• 出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACE I類治療可能獲益

• 24h蛋白尿定量大于1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg以下

• 1、2級繼續(xù)服用阿帕替尼，3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時(shí)，原劑量服用，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，下調(diào)一個劑量服用

• 必要時(shí)請腎內(nèi)科等相關(guān)科室協(xié)助診治

預(yù)防和檢測：

• 密切檢測尿蛋白（最初2月內(nèi)每2周檢查一次，之后每4周檢查一次），若出現(xiàn)連續(xù)兩次尿蛋白（2+），需行24h尿蛋白定量

• 除非已進(jìn)行24h尿液收集評價(jià)，否則應(yīng)通過尿試紙?jiān)u價(jià)蛋白尿的情況

（3）手足綜合癥

手足綜合癥處理：

• 減輕疼痛和預(yù)防感染的支持治療，如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑；局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合癥的有效藥物

• 1、2級繼續(xù)服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時(shí)，原劑量服用，再次出現(xiàn)3級或以上，下調(diào)一個劑量服用

• 必要時(shí)請皮膚科等相關(guān)科室協(xié)助診治

預(yù)防和檢測：

• 減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套、過度運(yùn)動和勞動等

• 在治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合癥的癥狀

• 預(yù)防性使用維生素B6和COX-2抑制劑或可減輕手足綜合癥

（4）腹瀉

腹瀉處理：

• 輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調(diào)整劑量。

• 去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，幾乎不需調(diào)整劑量

• 1、2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼

• 3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時(shí)，原劑量服用

• 4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時(shí)，下調(diào)一個劑量服用

• 必要時(shí)請消化科等相關(guān)科室協(xié)助診治

預(yù)防與檢測：

• 應(yīng)評估是否合并了其他危險(xiǎn)因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除誘因

• 密切檢測腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變

阿帕替尼使用說明

1. 用法用量：適應(yīng)癥為二線后的晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部癌患者，850mg/qd，28天一個周期，飯后半小時(shí)服用（建議每天同一時(shí)間服用），溫開水送服。對于60歲以上或者女性患者，建議采用低劑量爬坡：開始1-10天500mg/qd，11天后750 mg/qd。

2. 價(jià)格：兩種規(guī)格，一種425mg一粒，一盒14粒，總價(jià)4620元/盒；一種250mg一粒，一盒10粒，總價(jià)2226元/盒。

3. 贈藥方案：患者需連續(xù)服藥治療3個月或以上，無疾病進(jìn)展或者由項(xiàng)目注冊醫(yī)生評估繼續(xù)使用阿帕替尼治療可能獲益。晚期胃癌買三個月贈三個月，三個月評估后可繼續(xù)申請贈藥。其他癌種買三個月贈三個月，再買三個月贈終身。

4. 使用禁忌：對阿帕替尼任何成分過敏者禁用；對活動性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控高血壓、3-4級心功能不全、重度肝腎功能不全患者禁用；有出血傾向的患者慎用。

癌度認(rèn)為，阿帕替尼雖然獲批于晚期胃癌、胃-食管結(jié)合部癌，但是其作用機(jī)制是抑制VEGFR2，即血管生成的一個靶點(diǎn)，這個靶點(diǎn)并不是直接驅(qū)動腫瘤增殖的驅(qū)動基因，只是以阻斷血管來抑制腫瘤，因此與其他抗血管生成的靶向類似，療效和患者獲益上并沒有特別大的改善。

至于其他癌種，包括肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、三陰乳腺癌目前來看臨床試驗(yàn)結(jié)果一般，改善并不明顯且副作用較大。但是該藥被一些醫(yī)院的醫(yī)生向多種腫瘤患者推薦，原則上抗血管生成的靶點(diǎn)可適用多種腫瘤，并沒有解決直接驅(qū)動腫瘤的根基（如易瑞沙和特羅凱靶向EGFR的肺腺癌），在療效和獲益上還需進(jìn)一步觀察和等待響應(yīng)的數(shù)據(jù)披露，請各位患者和家屬理性判斷。

作者：飛宇

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