TL139膠囊為一款NTRK、ALK、ROS1靶向抑制劑，此次主要評估TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性腫瘤患者的有效性和安全性。研究藥物：TL139膠囊（I/II期）試驗類型：單臂試驗試驗題目：TL

TL139膠囊為一款NTRK、ALK、ROS1靶向抑制劑，此次主要評估TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性腫瘤患者的有效性和安全性。

研究藥物：TL139膠囊（I/II期）

試驗類型：單臂試驗

試驗題目：TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性腫瘤患者的I/II期臨床試驗

適應癥：NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性腫瘤（二線及以上）

用藥周期

口服，每日1次。

入選標準

1、 I期爬坡階段，年齡符合：18~65周歲（包含18和65周歲），在I期擴展階段以及II期階段，年齡≥18周歲，性別不限。

2、經組織學或細胞學確認的局部晚期或轉移性NTRK1/2/3、ROS1或ALK 陽性腫瘤患者，之前已通過NGS或核酸類診斷檢測方法進行檢測確認NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 狀態。

3、對于通過當地實驗室分子檢測入組的患者，在篩選期間，要求提交血液樣本和存檔或重新采集的腫瘤組織（除非存在醫學禁忌），在認可的中心實驗室進行獨立中心分子檢測 （I期擴展和II期階段要求每個受試者重新活檢提供組織樣本，可以接受初診的患者在首次用藥前4個月內的存檔樣本）。

4、所有受試者必須至少有根據 RECISTv1.1確定的1處可測量且既往未接受過放療的顱外靶病變。如果滿足以下條件，允許 CNS 轉移：a. 無癥狀：目前不需要皮質類固醇治療或劑量穩定或劑量減少 ≤10 mg QD潑尼松或等效藥物；或 b. 過去診斷，已經完成治療，入組前放射治療或手術的急性影響完全恢復，針對這些轉移的皮質類固醇治療至少已經停止 4 周，且神經系統穩定。

5、受試者應存在以下情況：a.（隊列 1）ALK陽性， 既往接受過≤2種ALK抑制劑的治療(I期劑量爬坡階段不允許入初治的患者)。b. （隊列 2）ROS1陽性，既往接受過≤1種ROS1抑制劑的治療(I期劑量爬坡階段不允許入初治的患者)。c. （隊列 3）NTRK陽性，接受一代NTRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼、TL118等）治療后疾病進展。

6、在研究入組前，接受 ALK、ROS1 或NTRK抑制劑既往治療的患者必須完成治療≥ 5 個半衰期。

7、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀況評分：I期劑量爬坡階段為0-1分，I期擴展病例階段以及II期為0-2分。

8、有充分的骨髓、胰腺、肝臟、腎臟和凝血功能：

血常規：ANC ≥1.5×109/L（1500/mm3），PLT ≥90×109/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（篩查前 14 天內未輸血、未使用造血刺激因子）；胰腺：a. 總血清淀粉酶 ≤1.5 ×ULN；b. 血清脂肪酶 ≤ 1.5×ULN。如果總淀粉酶 >1.5×ULN，但胰腺淀粉酶在 ULN 范圍內，則受試者可以入組。

肝臟：a. 血清總膽紅素 ≤1.5 x ULN；b. 天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤ 2.5 x ULN （如果肝轉移，則 ≤ 5.0 x ULN）。

腎臟：a. 肌酐清除率 ≥60 mL/min，計算方法見附錄二公式。

9、既往放療和化療的急性影響恢復至基線嚴重程度或美國國家癌癥研究所 (NCI)不良事件通用術語標準（CTCAE）級別 1，研究者認為不會對受試者構成安全風險的 AE 除外。

10、有生育能力的合格受試者（男性和女性）必須同意在試驗期間和末次用藥后至少6個月（女性）或3個月（男性）內使用可靠的非激素避孕方法（屏障法、節育或禁欲）；育齡期女性受試者入選前7天內的血人絨毛膜促性腺激素（hCG）妊娠檢查必須為陰性；男性受試者在首次給藥至末次給藥后3個月內不能進行精子捐獻。

11、所有受試者必須在接受任何本試驗規定的檢查之前對本研究知情，并自愿簽署經倫理委員會批準的書面知情同意書（ICF），并愿意遵循試驗治療方案和訪視計劃。

12、愿意并能夠遵循研究計劃的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他程序。

排除標準

1、受試者在研究入組前接受的全身抗癌化療結束時間短于 5 個藥物半衰期。除外以下幾項：亞硝基脲或絲裂霉素C為首次使用研究藥物前6周內；口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物5個半衰期內（以時間長的為準）；有抗腫瘤適應癥的中藥為首次使用研究藥物前2周內。

2、I期爬坡階段：首次使用研究藥物前4周內接受過大分子靶向治療、免疫治療、內分泌治療等系統性抗腫瘤治療；I期擴展和II期階段：既往接受過特異性針對 T 細胞共刺激或免疫檢查點途徑的抗體或藥物治療，包括但不限于抗程序性細胞死亡蛋白 1（anti-PD-1）、抗程序性細胞死亡蛋白配體 1（anti-PD-L1）、anti-PD-L2、抗分化抗原簇 137（anti-CD137）或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（anti-CTLA-4）抗體。

3、受試者在入組前 4 周內接受大手術。小手術操作（例如輸液港植入）不是排除標準，但需要有足夠的時間達到傷口充分愈合。

4、受試者在入組前 2 周內接受放療。姑息放療必須在入組前至少 48 小時完成。立體定向或部分腦部放療必須在入組前至少 2 周完成。全腦部放療必須在入組前至少 4 周完成。

5、脊髓壓迫，除非受試者通過治療達到良好的疼痛控制，且入組前 4 周內神經系統功能完全恢復。

6、胃腸道異常，包括不能服用口服藥物；需要靜脈內營養；既往手術操作影響吸收，包括全胃切除或胃束帶手術；活動性炎癥性胃腸道疾病、慢性腹瀉、癥狀性憩室病；過去 6 個月內治療活動性消化性潰瘍疾病；吸收不良綜合征。

7、已知既往或懷疑對研究藥物或制劑中的任何成分產生重度超敏反應。

8、有臨床意義的活動性細菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、已知人類免疫缺陷病毒（HIV）或獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）相關疾病。

9、有臨床意義的心血管疾病（即活動性或入組前 3 個月內）：腦血管意外/卒中、心肌梗死、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭（紐約心臟協會分類 ≥ II類）、二度或三度房室傳導阻滯（除非有起搏器）或任何 AV 傳導阻滯伴 PR間期 >220 msec；或 CTCAE ≥2 級的持續心律失常，任何等級的未控制心房纖維顫動，心動過緩，定義為 <50 bpm（除非受試者在其他方面健康，例如長跑運動員等），機器讀取 ECG QTc >470 msec，或先天性長 QT 綜合征，或左心室射血分數＜50%，或未控制的高血壓。

10、入組前一個月經研究者判斷受試者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、當前膽結石癥）。

11、廣泛播散性、雙側或存在3/4級間質性纖維化或間質性肺疾病病史，包括肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾病、閉塞性細支氣管炎和肺纖維化。

12、在入組前過去 3 年內活動性惡性腫瘤的證據（除了 NSCLC、NTRK融合基因陽性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌、原位宮頸癌、甲狀腺乳頭狀癌、小葉原位癌（LCIS）/導管原位癌（DCIS）或局部且推測已痊愈的前列腺癌）。

13、在給藥前 12 天內伴隨使用下列任何食物或藥物（如果懷疑食物或藥物是否屬于上述任何類別，請向申辦方咨詢）：a. 已知強 CYP3A 抑制劑（例如阿扎那韋、波西普韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋、咪拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、三乙酰竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關柑橘類水果[例如酸橙、柚子]）。允許局部使用這些藥物（如適用），例如 2% 酮康唑乳膏；b. 已知強 CYP3A 誘導劑（例如阿伐麥布、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、圣約翰草）；疑似具有 CYP3A4 誘導效應的伴隨用藥必須得到申辦方的批準；c. 治療指數窄的已知P-糖蛋白（P-gp）底物（例如地高辛）。

14、在研究用藥品給藥時，無法停止伴隨使用治療指數窄的 CYP3A 底物（如果懷疑食物或藥物是否屬于上述任何類別，請向申辦方咨詢）（例如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環孢菌素、二氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、包括透皮貼劑、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、特非那丁）。

15、可能增加與研究參與或研究藥品使用有關的風險，或者可能干擾研究結果判讀和（根據研究者判斷）可能使受試者不適合參加本研究的其他嚴重急性或慢性醫學或精神疾病（包括近期[過去一年內]或活躍的自殺意念或行為）或者實驗室檢查異常。

16、入組研究前 2 周內和/或在研究期間參加涉及研究性藥物的其他研究。

17、有其它嚴重（NCI CTCAE v5.0嚴重程度評價≥3級）的系統性疾病史，經研究者判斷不適合參加臨床試驗。

研究中心

北京

具體啟動情況以后期咨詢為準

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