科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來(lái)
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在治療感染性疾病過程中，我們有時(shí)會(huì)遇到這樣的情況：由于藥敏結(jié)果往往發(fā)布延遲，接診患者后首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，且臨床觀察顯示治療有效，可后來(lái)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果卻顯示，病原菌對(duì)之前的經(jīng)驗(yàn)性用藥是「耐藥」的。又有時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療并未顯示明顯療
在治療感染性疾病過程中，我們有時(shí)會(huì)遇到這樣的情況：
由于藥敏結(jié)果往往發(fā)布延遲，接診患者后首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，且臨床觀察顯示治療有效，可后來(lái)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果卻顯示，病原菌對(duì)之前的經(jīng)驗(yàn)性用藥是「耐藥」的。
又有時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療并未顯示明顯療效，可藥敏試驗(yàn)結(jié)果卻顯示致病菌對(duì)該藥「敏感」。為什么會(huì)出現(xiàn)這樣自相矛盾的現(xiàn)象？
出現(xiàn)上述臨床實(shí)踐與藥敏結(jié)果相左的情況，需要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析：
用于藥敏試驗(yàn)的細(xì)菌液濃度
對(duì)于任何細(xì)菌的藥敏試驗(yàn)，將提純的細(xì)菌配制成適當(dāng)濃度的菌液是得到正確結(jié)果的基本保證。若菌液濃度過高，會(huì)出現(xiàn)該菌對(duì)所有藥物耐藥的結(jié)果；相反，菌液濃度過低，則會(huì)表現(xiàn)為該菌對(duì)所有藥物均敏感。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的標(biāo)準(zhǔn)，用于藥敏試驗(yàn)的菌液濃度要在 1.5 億/mL 左右。
使用分光光度計(jì)測(cè)定新鮮培養(yǎng)物菌懸液的吸光度來(lái)確定菌液濃度是最為精確的方法。國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)的三級(jí)甲等醫(yī)院的微生物實(shí)驗(yàn)室，絕大多數(shù)用此方法來(lái)確定藥敏試驗(yàn)的菌液濃度 [1]。
不難看出，如果用于藥敏試驗(yàn)的菌液制備出現(xiàn)問題，就極有可能出現(xiàn)藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐不一致的情況。
對(duì)致病菌的判斷
有菌部位標(biāo)本如痰、咽拭子、前列腺液、糞便、尿液、陰拭子等，在采集時(shí)很難避開攜帶菌，因此在標(biāo)本培養(yǎng)出細(xì)菌時(shí)需要判斷該菌是致病菌還是攜帶菌。
由于住院患者的免疫力通常有所下降，條件致病菌和非致病菌引起的感染相應(yīng)增多 [2]。如果對(duì)致病菌的判斷出現(xiàn)失誤，就可能出現(xiàn)藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐不一致的現(xiàn)象。
舉例來(lái)說，假設(shè)我們判斷 A 菌為致病菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果也是敏感的。但是實(shí)際上，真正的致病菌是 B 菌，且對(duì)正在使用的抗菌藥物耐藥。這樣，我們便「自以為是」地選擇了一種經(jīng)藥敏試驗(yàn)檢驗(yàn)有效的藥物，但最終的結(jié)果卻只能是——臨床證實(shí)無(wú)效！
藥物在體內(nèi)的差異性分布
美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）的藥敏標(biāo)準(zhǔn)是：依據(jù)不同藥物進(jìn)入體內(nèi)后，血液中最高濃度（Cmax）與該藥物體外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定的：
雖然不同的藥物在判斷敏感等級(jí)時(shí)，Cmax/MIC 比值不完全與上述數(shù)字相同，但有一個(gè)因素是一致的，即都是以血藥濃度為基礎(chǔ)制定的標(biāo)準(zhǔn)（目前 CLSI 還未制定局部感染的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)）。
由于抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)后，在血液中的濃度可能與其他體液或組織中的濃度存在較大的差異。
例如頭孢哌酮在用藥 1～3 h 后膽汁中的濃度是血液濃度的 100 倍，環(huán)丙沙星在尿液的濃度可達(dá) 200 mg 是血液濃度的 50 倍，左氧氟沙星在腎組織的濃度是血液的 2～5 倍 [2]。
如果感染正好發(fā)生在上述高藥物濃度的部位，這時(shí)我們按 CLSI 制定的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷敏感性，就無(wú)法獲得體外藥敏和體內(nèi)療效一致的結(jié)果。
體外藥敏試驗(yàn)與體內(nèi)藥物代謝環(huán)境差異
抗菌藥物體內(nèi)的療效與以下的 PK/PD（藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)）參數(shù)有關(guān)。
濃度依賴性的藥物如氨基糖苷類和喹諾酮類，與療效有關(guān)的參數(shù)是 AUC/MIC，即曲線下面積：
時(shí)間依賴性的抗菌藥，如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、糖肽類等，需要滿足 T>MIC，即在兩次用藥間隔的時(shí)間中有大于 50% 時(shí)間的血藥濃度高于 MIC 值，才可達(dá)到臨床療效。可是，目前制定的折點(diǎn)和劑量的關(guān)系中某些藥物并不能達(dá)到折點(diǎn)、劑量和療效的統(tǒng)一。
以頭孢噻肟為例，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）判斷 MIC 的標(biāo)準(zhǔn)是： ≤ 8（敏感 S）、16～32（中介度 I）、>64（耐藥 R）。
但是有研究表明，如果按照 CLSI 的判斷標(biāo)準(zhǔn)去用藥，并不能達(dá)到 T>MIC 大于 50%（兩次用藥間隔的時(shí)間）這樣一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。只有把判斷 MIC 標(biāo)準(zhǔn)修改為 ≤ 1 為敏感（S）、2 為中介度（I）、4 為耐藥（R），劑量為 1 g/q8 h 時(shí)，才有臨床療效。
也就是說，對(duì)于頭孢唑肟、頭孢曲松一類的藥物，我們?nèi)绻凑?CLSI 的判斷標(biāo)準(zhǔn)去用藥就可能出現(xiàn)藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示是敏感的，且可以用常規(guī)劑量去加以治療，結(jié)果卻因?yàn)檎埸c(diǎn)、劑量和療效的不統(tǒng)一，最終并沒有收到很好的臨床療效。
藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐相左，如何選擇？
在前面的論述中，我們已經(jīng)大致知道藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐不一致的可能原因。那么，在我們的臨床工作中，遇到這樣的情況應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)？是否需要對(duì)先前使用的藥物作出相應(yīng)的調(diào)整呢？
總體來(lái)說，藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐之間可能存在以下四種關(guān)系：
1. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示敏感，臨床實(shí)踐有效；
2. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐藥，臨床實(shí)踐無(wú)效；
3. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐藥，臨床實(shí)踐有效；
4. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示敏感，臨床實(shí)踐無(wú)效。
一方面，藥敏試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)受到培養(yǎng)基、藥敏紙片、細(xì)菌純度、菌液濃度、菌液在培養(yǎng)基上的分布等因素的影響 [1]；另一方面，如前文所述，我們判斷藥物敏感與否的標(biāo)準(zhǔn)本身存在一定的局限性，或者帶有一定的人為性。
在使用藥敏試驗(yàn)報(bào)告指導(dǎo)臨床用藥時(shí)，應(yīng)該盡可能減少無(wú)關(guān)因素對(duì)藥敏試驗(yàn)的影響，在此前提下：
針對(duì)第 1 種情況，可以繼續(xù)維持先前治療，不需要作調(diào)整 [4]。
針對(duì)第 2 種情況，原則上需要對(duì)先前使用的藥物作出調(diào)整，使用藥敏試驗(yàn)顯示敏感的藥物 [4]。
針對(duì)第 3 種情況，需要分析原因：如果藥敏報(bào)告的結(jié)果本身存在問題，是假陰性的，對(duì)當(dāng)前使用的藥物不需要作調(diào)整；如果藥敏試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果是比較客觀的，那么如前文所述，我們所依托的藥物敏感與否的判斷標(biāo)準(zhǔn)自身存在一定的人為性，并不是絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，在臨床治療有效的情況下，并沒有調(diào)整藥物的需要，臨床實(shí)踐才是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。
針對(duì)第 4 種情況，我們需要慎重。在藥敏試驗(yàn)結(jié)果比較客觀的情況下，出現(xiàn)這種情況可能還與以下幾個(gè)因素有關(guān) [4]：
（1）抗菌藥不能到達(dá)病灶，不能達(dá)到有效的藥物治療濃度；
（2）治療時(shí)間過長(zhǎng)，體內(nèi)細(xì)菌已經(jīng)對(duì)抗菌藥產(chǎn)生耐藥，或體外培養(yǎng)出的細(xì)菌在體內(nèi)已經(jīng)有效控制為劣勢(shì)菌，而其他種類的優(yōu)勢(shì)菌成為了新的致病菌；
（3）體外試驗(yàn)不能夠完全代表體內(nèi)，由于個(gè)體差異客觀存在，藥物在不同患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)都不可能完全一致，治療失敗的原因可能是患者對(duì)藥物的敏感性不高；
（4）可能存在著其他感染因素。在排除可能的干擾因素之后，臨床治療又沒有效果，那么可以考慮更換治療藥物。#2019算數(shù)健康大會(huì)##健康真探社##清風(fēng)計(jì)劃#
參考文獻(xiàn)
[1] 于建華, 刁幼林, 朱世銀. 細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)的影響因素 [J]. 臨床軍醫(yī)雜志,2005,33(4):493-495.
[2] 王穎, 趙秀華, 李長(zhǎng)華. 細(xì)菌藥敏試驗(yàn)的臨床價(jià)值及局限性 [J]. 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床,2008,19(4):86-87.
[3] 孟偉, 桑俊軍, 段玉東. 體外藥敏試驗(yàn)與臨床應(yīng)用差異的原因分析 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(8):120-120.
[4] 周曉坤, 馬佳, 姚冬梅, 等. 合理利用藥敏試驗(yàn)選擇抗菌藥 [J]. 中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師 2013,10(4):50-52.
李原