科技改變生活 · 科技引領未來
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《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》由中華醫學會泌尿外科學分會、中國醫師協會泌尿外科醫師分會和中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會共同發出，此指南不僅呈現了大量高深精進的泌尿知識，讓泌尿同道收獲豐碩，受益匪淺，同時，還給我們提
《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》由中華醫學會泌尿外科學分會、中國醫師協會泌尿外科醫師分會和中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會共同發出，此指南不僅呈現了大量高深精進的泌尿知識，讓泌尿同道收獲豐碩，受益匪淺，同時，還給我們提出許多需要繼續思考的問題。現就良性前列腺增生第五部分——治療，淺談一下2019版指南有哪些值得我們細品的地方……
治療（二）--BPH的藥物治療
良性前列腺增生的藥物治療的短期目標：緩解患者的下尿路癥狀。
良性前列腺增生的藥物治療的長期目標：延緩疾病的臨床進展，預防并發癥的發生。
1.α-受體阻滯劑
（1）α-受體阻滯劑的作用機制和尿路選擇性
2019版指南較2014版指南增加了α1-受體亞型的分布范圍。這對于高選擇性α1-受體阻滯劑的臨床應用，給予了進一步的指導意見。
坦索羅辛、賽洛多辛和萘哌地爾均為高選擇性α1-腎上腺素能受體阻滯劑，坦索羅辛及賽洛多辛以阻斷α1A-受體為主，萘哌地爾以阻斷α1D-受體為主。都是目前臨床治療BPH最常用的藥物。根據2019版指南新增的不同藥物在不同組織的選擇性，可以得到如下結論，坦索羅辛及賽洛多辛，能夠有效的松弛前列腺、膀胱頸部的平滑肌，達到緩解膀胱出口動力性梗阻的作用。而萘哌地爾由于其較高的α1D-受體選擇性，在膀胱肌層的作用更強，能夠更加有效地緩解儲尿期的膀胱刺激癥狀。臨床上對于BPH患者合并高血壓病，萘哌地爾不但能夠緩解LUTS，而且能夠有效地控制血壓。
（2）臨床療效
如上圖所示，2019版指南將2014版指南里的1個月無明顯癥狀改善時，不應繼續應用，更改為可以考慮更改劑量或者選擇不同類型α-受體阻滯劑。說明高選擇性α1-受體阻滯劑在臨床上的應用，應該隨著BPH患者癥狀的不同（儲尿期癥狀、排尿期癥狀、排尿后癥狀），而選用不同類型的α1-受體阻滯劑及不同劑量α1-受體阻滯劑。
如上圖所示，2019版指南較2014版指南增加了α1-受體阻滯劑長期使用的療效評估。臨床上，即對于前列腺體積<40ml的患者，連續口服1年以上，效果更佳。
（3）不良反應
常見不良反應包括：頭暈、頭痛、乏力、困倦、直立性低血壓、異常射精。
2.5α還原酶抑制劑（5-ARIs）
（1）作用機制和5α還原酶的分型
a.作用機制：抑制睪酮轉換雙氫睪酮，達到縮小前列腺體積，改善下尿路癥狀的目的。
b.5α還原酶的分型：
Ⅰ型：分布在前列腺外組織，如：皮膚和肝臟。
Ⅱ型：分布在前列腺內。
2019版指南對藥物的藥理作用指導的更加細化，5α還原酶抑制劑能夠抑制體內睪酮轉化為雙氫睪酮，進而降低前列腺內雄激素的含量，最終達到縮小前列腺體積、改善排尿困難的目的。非那雄胺只能抑制Ⅱ型5α還原酶，度他雄胺可以同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，與非那雄胺相比，度他雄胺對前列腺增生的抑制作用更快速、更徹底、個體差異更小。與非那雄胺單純抑制Ⅱ型5α還原酶不同，度他雄胺能同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶，其中對Ⅰ型的抑制作用是非那雄胺的60倍，能夠有效抑制二氫睪酮的轉變，從而抑制BHP患者的前列腺體生長。有研究顯示，并未發現度他雄胺明顯的不良反應。
（2）臨床療效
①前列腺體積越大，基線PSA水平越高，度他雄胺起效越快。
②起效時間：6-12個月，連續6年，療效持續穩定。
③療效評估：IPP--突入程度越高，藥物治療效果越差。
④能夠減少BPH患者血尿的發生率。
2019版指南的臨床療效，對于臨床工作的指導建議，對于前列腺體積<40ml的患者，建議口服α1-腎上腺素能受體阻滯劑。對于前列腺體積>40ml的患者，建議口服5α還原酶抑制劑，且要連續用藥6個月以上。對于前列腺向膀胱內突出的BPH患者，應該提前和患者溝通，藥物療效不佳的情況，但是如果BPH患者出現血尿或者準備手術治療前，可以給予口服，以減少出血的發生率。
（3）不良反應
勃起功能障礙、射精異常、性欲低下、男性乳房女性化、乳腺痛。
根據2019版指南的不良反應，多與性功能有關，對于臨床用藥的指導建議，當BPH患者年齡較輕，有生育要求，或者對性功能要求比較高時，應慎用。
（4）對血清PSA的影響
5α還原酶抑制劑能降低血清PSA水平，服用6個月以上可使PSA水平減低50%左右。
依據血清PSA水平作為BPH臨床進展的危險因素之一，可以預測前列腺體積的增加，最大尿流率的改變及急性尿潴留發生的危險和需要手術的可能性。說明5α還原酶抑制劑能夠減小前列腺的體積，改善IPSS，增加最大尿流率，能夠降低急性尿潴留和外科手術的進展風險。但有一點需要在臨床上引起注意的，對于口服5α還原酶抑制劑6個月以上的患者，其PSA的真實水平，應該是實測水平的2倍左右。
3.M受體阻滯劑
（1）作用機制和M受體阻滯劑的分型
a.作用機制：通過阻斷M受體興奮性，緩解逼尿肌過度興奮，降低膀胱敏感性，從而改善BPH患者的儲尿期癥狀。
b. M受體阻滯劑分型：
M2型：分布在膀胱逼尿肌中，數量較多，但在膀胱收縮功能上不太重要；
M3型：分布在膀胱逼尿肌中，數量較少，但在膀胱收縮功能上更重要。
（2）臨床療效
BPH患者以儲尿期癥狀為主時，可以單獨使用，也可以改善BPH手術后的儲尿期癥狀。
（3）不良反應
多發生于用藥2周內和年齡>66歲的患者，口干、便秘、頭暈、視物模糊、排尿困難。
2019版指南對藥物的藥理作用指導的更加細化，非選擇性M受體拮抗劑，如：托特羅定、奧昔布寧。上述不良反應更常見于非選擇型M受體拮抗劑。然而，選擇性受體拮抗劑，如：索利那新。由于其對M3受體的高選擇性，所以其不良反應較少，常見為口干，排尿困難，多與年齡無相關性。
4.磷酸二酯酶5抑制劑（PDE-5Is）
（1）作用機制
通過增加細胞內單磷酸環鳥苷，從而降低逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌張力，也可能改變脊髓的反射通路和尿道、前列腺或膀胱的神經傳遞。
（2）臨床療效
可以減少IPSS、儲尿和排尿期LUTS，改善生活質量。但不能改善最大尿流率。
（3）不良反應
不穩定型心絞痛、心肌梗死（<3個月）或卒中（<6個月）、心功能不全、低血壓、血壓控制不佳，或明顯的肝、腎功能不全的患者不能服用。
2019版指南較2014版指南新增了磷酸二酯酶5抑制劑（他達拉非），其常規藥物作用在改善勃起功能，最新研究表明，還能改善IPSS，減少LUTS。
5.β3受體激動劑
（1）作用機制
通過興奮膀胱逼尿肌中的β3受體，導致逼尿肌舒張，增加儲尿容量和排尿間隔，但不影響膀胱排空，不易造成尿潴留。
（2）臨床療效
可以顯著改善患者的尿頻、尿急及急迫性尿失禁，適用于有OAB癥狀的BPH患者。
（3）不良反應
高血壓、頭痛、鼻咽炎。
2019版指南較2014版指南新增了β3受體激動劑（米拉貝隆），其藥物作用在使逼尿肌舒張，能改善IPSS，減少LUTS癥狀且以儲尿期為主。
6.植物制劑—鋸葉棕果實提取物
略。
7.中藥
由于植物制劑和中藥的作用機制復雜，難以判斷具體成分生物活性和療效的相關性，需要以循證醫學為基礎的大規模隨機對照的臨床研究來推動其發展。
8.聯合治療
(1) α1-受體阻滯劑聯合5α還原酶抑制劑
1）推薦意見：適用于中-重度LUTS并且有前列腺增生進展風險的BPH患者。
2）臨床療效：在LUTS及最大尿流率的改善方面有更好的療效。前列腺體積≥30ml和PSA≥1.5ng/ml的患者，應聯合使用。但是在前列腺體積≥60ml和PSA≥4ng/ml的患者，單用度他雄胺和聯合治療療效相仿。
(2) α1-受體阻滯劑聯合M受體拮抗劑
1）推薦意見：適用于以儲尿期癥狀為主的中-重度LUTS患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS，降低尿急次數、夜尿次數和急迫性尿失禁次數。
前列腺體積>29ml和PSA>1.3ng/ml的患者，應聯合使用。
(3) α1-受體阻滯劑聯合PDE-5抑制劑
1）推薦意見：適用于伴有陰莖勃起功能障礙和中-重度LUTS的BPH患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS，IIEF評分和最大尿流率。
(4) 5α還原酶抑制劑聯合PDE-5抑制劑
1）推薦意見：適用于伴有陰莖勃起功能障礙和中-重度LUTS的BPH患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS（儲尿和排尿）和生活質量指數。
近年來，BPH患者的門診人次有明顯增加，對BPH的認識已有廣泛地提高，醫療條件明顯地改善，使廣大患者能得到及早的診斷和治療。特別是有效藥物陸續地開發，使相當數量的BPH患者避免了不必要的手術。
如何有效的幫助臨床醫生和患者合理選擇藥物，要從BPH患者的下尿路癥狀為著力點來分析，其LUTS癥狀與3種因素有關：①前列腺增生腺體內平滑肌張力的增加；②增大的前列腺組織的靜力作用；③長時間膀胱出口梗阻引起的膀胱逼尿肌變化。患者排尿癥狀的嚴重程度與前列腺大小不成比例，提示前列腺平滑肌張力是造成膀胱出口梗阻的主要因素。
（1）α1-受體阻滯劑對因素①有效，且起效時間為12-72小時。
（2）5α還原酶抑制劑對因素②有效，但起效時間為6-12個月。
（3）M受體拮抗劑對因素③有效，且起效時間為2周。
（4）PDE-5抑制劑對因素①、③有效，且起效時間為12周。
（5）β3受體激動劑對因素③有效，且起效時間為4周。
隨著人類社會的老齡化，BPH的發病率越來越高。自21世紀以來，由于對BPH發病機制的不斷揭示及相應藥物的發展，接受藥物治療的患者逐漸增加。隨著對BPH分子發病機制的進一步闡明，藥物治療得到很大的發展。通過對2019版指南的理解，在前列腺增生不同的臨床階段，采用不同的藥物治療，包括不同聯合藥物治療，對于BPH患者的收益是不同的。根據指南明確指出的七大類藥物，并總結了每種藥物針對LUTS的不同癥狀的療效，以及在IPSS和最大尿流率上的改善程度有一定的數據支持。對于臨床上的指導，尤其是在聯合用藥方面的指導，我們可以根據每一類藥物的不同特點，起效時間、藥效特點、不良反應，可以有針對性的用藥，當聯合使用時，可以選擇互補性藥物。對于植物制劑和中藥，在前列腺的治療中都取得了一定的臨床療效，可以聯合使用，讓BPH患者能夠得到最大的獲益。
相信在2019版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》的指導下，我國的泌尿外科事業，能夠快速發展，早日實現健康中國的奮斗目標！在此，再次感謝泌尿外科前輩們的辛勤付出與寶貴經驗！
參考文獻：
2019版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》
作者簡介
金悅